加“倍”努力，攻克急淋
急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）是急性白血病中常见的一种类型，约占成人急性白血病的 20%-30% 。1986 年白血病流行病学调查研究显示，我国的 ALL 发病率约为 0.69/10 万。ALL 主要分为 B 细胞系和 T 细胞系两大类，成人 ALL 中，B-ALL 占 75% ，T-ALL 占 25% 。
在治疗上，ALL 通常采用强化细胞毒性化疗来进行诱导，然后用异基因造血干细胞移植来巩固。
在强化疗方案治疗下，成人 ALL 的完全缓解率可以达到 70%-90% ，但复发率很高，即使在移植后复发率仍在 40% 以上，复发患者生存率偏低。中山大学孙逸仙纪念医院的一项单中心研究发现，虽然初治的完全缓解率高达91.5%，但中位缓解持续时间只有 19 个月。英国 Adele K Fielding 等人对609 例复发的 ALL 患者所进行的一项回顾性研究显示，初治患者 5 年总生存率大约是 38% ，而复发后，5 年总生存率只有 7% 。西班牙 PETHEMA 研究小组对复发的 ALL 患者所做的另一项研究显示，复发后中位总生存期只有4.5 个月，5 年总生存率只有 10%，结论是“目前尚无有效手段挽救年龄大于30 岁或短期内复发的患者”。
复发的 ALL 患者一般推荐参加新药临床试验，或尝试其它化疗方案，如果再次获得缓解，尽快做异基因干细胞移植。但是，复发患者普遍对再次化疗的耐受性差，耐药比例高，缓解率低，而且很多患者因年龄、身体状况和配型等原因无法移植或做二次移植。因此，复发的 ALL 患者急需更安全、更有效的治疗手段。
2020年12月8日 ，倍利妥®（Blincyto®，通用名：注射用贝林妥欧单抗）获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗成人复发或难治性前体 B 细胞 ALL 。上个月，倍利妥®在国内正式商业上市，让复发难治的 ALL 患者有了新的希望。
倍利妥，即贝林妥欧单抗，是全球首个 CD3-CD19 双特异性抗体，是利用BiTE® 技术开发出的全新的生物药。贝林妥欧单抗由两个抗体单链可变片段组成，一个结合位点对 B 细胞抗原 CD19 具有特异性，另一个结合位点则靶向于作为 T 细胞受体的一部分的抗原 CD3 。通过识别并与这两种抗原发生反应，贝林妥欧单抗将表达 CD19 的 ALL 患者的恶性 B 细胞与表达 CD3 的内源性的细胞毒性 T 细胞连接起来，介导 T 细胞产生免疫突触，上调黏附分子，并释放穿孔素和颗粒酶 B，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
贝林妥欧单抗在中国获批主要基于两项临床研究的结果，一个是比较贝林妥欧单抗和标准化疗（Standard of Care）的 TOWER 国际 III 期研究，另一个是在中国成人患者中评价贝林妥欧单抗的疗效和安全性的多中心单臂研究。
TOWER 研究是一项 III 期、随机、开放式研究，旨在 Ph 阴性的复发或难治性B-ALL 受试者中对贝林妥欧单抗与标准化疗的疗效进行对比评价。患者被随机按 2:1 的比率接受贝林妥欧单抗或研究选择的四种方案之一进行治疗。在总共 405 例患者中，随机到贝林妥欧单抗组的有 271 例，随机到化疗组有 134例，中位总生存期贝林妥欧单抗组为 7.7 个月，化疗组为 4.0 个月，贝林妥欧单抗组明显更长。无事件生存率也是贝林妥欧单抗组更高（6 个月估算的 EFS分别为 31% 和 12%）。治疗开始 12 周后的完全缓解率对比，贝林妥欧单抗组是 34%，化疗组是 16%（P<0.001），贝林妥欧单抗将完全缓解后的复发率降低了 45%（P<0.001）。
两组分别有 24% 的患者后续接受异基因干细胞移植。贝林妥欧单抗组有 87% 的患者，化疗组有 92% 的患者报告了 3 级及以上的不良事件，贝林妥欧单抗的主要不良反应是中性粒细胞减少和感染，但在程度上轻于化疗，不同于化疗的不良反应主要是细胞因子释放综合症和输注反应。
中国的单臂研究共纳入了 90 例患者，在研究期内患者均完成了 ≥1 个疗程的贝林妥欧单抗治疗，并通过中期分析进行了安全性随访。截止到中期分析，共43 例患者（47.8%）继续研究，47 例患者（52.2%）退出研究。在 2 个治疗周期内，完全缓解率为 45.6%，患者中位总生存期为 9.2 个月，中位无复发生存期为 4.3 个月。不良事件的发生率与其它研究基本一致，未发现新的安全性风险。
贝林妥欧单抗的另一项重要的适应症是清除微小残留病（MRD）。
对异基因移植后 ALL 患者的回顾性研究发现，在移植后 36 个月时，移植前 MRD 阴性患者的总生存率为 80% ，而 MRD 阳性患者的总生存率为 49%（p=0.17），两组的累积复发率分别为 0% 和 46%（p=0.027）。此外，移植后第 100 天 MRD 阴性患者的复发率（7%）明显低于 MRD 阳性患者（80% ，p=0.0006）。
由此可见，移植前 MRD 阳性是移植后复发的高危因素，移植后第 100 天时MRD 状态也与未来复发风险密切相关。提高 ALL 患者 MRD 阴性率是降低移植后复发风险、改善长期生存的关键。
一项美国 III 期临床研究结果显示，与传统化疗相比，贝林妥欧单抗可以明显提高首次复发 ALL 患者的 MRD 阴性率（79% vs 21%，p<0.0001），从而提高了患者的移植率（73% vs 45%，p<0.0001），而且 MRD 阴性的实现不受年龄、疾病负荷或既往治疗线数的影响。
另一项用贝林妥欧单抗治疗复发难治前体 B 细胞 ALL 患者的真实世界研究显示，贝林妥欧单抗治疗 2 个周期内，73.7% 的患者达到了 CR/CRh/CRi，在可评价 MRD 的患者中，45.5% 达到 MRD 缓解，78.5％ 的患者接受了异基因造血干细胞移植。此研究提供了贝林妥欧单抗在真实世界中让复发难治 ALL 患者获益的循证医学证据。
BiTE® 抗体技术代表了一种创新的免疫治疗方法，作用机制是引导人体自身的T 细胞攻击肿瘤细胞，并能够在较低浓度下发挥作用。贝林妥欧单抗是在BiTE® 平台下开发出的全球首个 CD3-CD19 免疫治疗药物，具有独特的作用机制和不同于以往其他药物的安全性特点。
贝林妥欧单抗于 2014 年在国外批准上市，美国食品药品管理局（FDA）批准其用于治疗复发难治性前体 B 细胞 ALL，同时涵盖成人和儿童，以及 Ph 阴性和阳性的患者。2018 年 3 月，FDA 又加速批准了贝林妥欧单抗的扩大适应症申请，用于在缓解期仍然 MRD 阳性的儿童和成人前体 B 细胞 ALL 患者。到目前为止，贝林妥欧单抗已在全球 60 多个国家上市销售，积累了超过 7 年的有效性和安全性数据。贝林妥欧单抗成功进入中国，代表国内前体 B 细胞 ALL 开始进入全新的免疫治疗的时代。
倍利妥®，让我国 ALL 患者希望倍增，期待这个药物能够尽早进入国家医保目录，惠及更多的患者。
专家点评
贵州医科大学附属医院 王季石教授
倍利妥®是复发难治 ALL 治疗领域中的创新药物，开创了双特异性单抗治疗恶性 B 细胞白血病的新纪元。相信倍利妥®在中国的上市能够带给更多成人 ALL 患者新的希望。
中国人民解放军西部战区总医院 苏毅教授
倍利妥®是与化疗相比在总生存期中达到优效性的免疫疗法，它为ALL 患者提供了一个全新的治疗方法，实际使用中患者可以快速达到缓解，效果令人惊喜。
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参考文献：
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ph+BALL 有用吗 感恩医学
急淋T！好难啊 这个也是桥接移植的吗
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