奥拉帕利联合化疗成功治疗一例T-ALL脐带血移植后复发患者
航天中心医院王静波团队与北京博富瑞公司研究人员共同发表文章《Olaparib combined with chemotherapy for treatment of T-cell acute lymphoblastic leukemia relapse after unrelated umbilical cord blood transplantation》.1、文章概述
目前，对于具有同源重组缺陷的肿瘤患者，主要为携带BRCA1/2突变的肿瘤患者，PARR抑制剂（PARPi），奥拉帕利已成为最有潜力的治疗药物。这一治疗方案是基于合成致死机制，见图1。本文报导1例奥拉帕利成功治疗有BRCA1基因突变的T-ALL脐带血造血干细胞移植后复发病例。
图1. 合成致死机制
患者为24岁男性，成功进行了脐带血造血干细胞移植，于移植后一年复发。给与干扰素、CD38单抗、多疗程化疗等regimen序贯治疗后未缓解。
实验室检测发现BRCA1基因、MSH3基因及TREX1基因突变，同时有HLA-LOSS。考虑到患者有BRCA1基因突变，可能会受益于奥拉帕利治疗，经患者同意后给与奥拉帕利联合化疗，患者接受化疗联合奥拉帕利300 mg，1天2次口服，共2周，第一疗程后骨髓象显示完全缓解，第二疗程后骨髓象仍提示缓解。
PARP识别并结合于的DNA损伤处进行修复，修复后从DNA的结合部位脱离，PARPi可阻止其脱离，使损伤的DNA不能继续修复，此时BRCA1/2蛋白可重新启动DAN的双链修复。当BRCA1/2基因突变时，这一修复功能丧失。PARPi与BRCA1/2基因突变之间的共同效应即为合成致死。与BRCA1/2突变具有相同作用的其它基因突变被称为BRCAness, 在恶性血液病患者中发现这些BRCAness对于PARPi的应用具有重要意义。
该患者除具有BRCA1基因突变外，还具有与DNA 错配修复有关的MSH3 和TREX1基因突变，以及与DNA同源重组修复有关HLA-LOSS。这些均有可能与‘BRCAness’的功能有关。因此推测奥拉帕利成功治疗该例患者的原理正是基于合成致死机制。
2、展望
全外显子测序技术可发现更多有临床意义的基因突变，从而帮助医生探索更有效的治疗方案。一些特有的检测，如HLA-LOSS, 除了可以帮助指导临床进行二次移植的供者选择外，也提示患者有基因不稳定因素，为临床治疗方案的探索提供线索。
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