张波教授：一文打尽血液病及骨髓移植后肺部并发症
2021年3月27日，高博医学论坛——血液病及造血干细胞移植后肺部并发症的诊治进展隆重召开，会议通过线上直播形式，邀请呼吸感染、检验、病原微生物、放射、血液肿瘤五大学科知名专家共话血液病肺部并发症精准诊疗。本次大会上，高博医疗集团呼吸与感染诊疗会诊中心主任、中国人民解放军空军总医院张波教授分享了《血液病及骨髓移植后肺部并发症概论》，将血液病的肺部并发症进行了归纳总结。https://v.qq.com/x/page/a3237izgh4l.html
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一、血液病及骨髓移植后肺部并发症的分类
首先，从分类上来看，血液病及骨髓移植（BMT）后的肺部并发症非常复杂。血液病肺部并发症分为很多种，其中主要包括感染（细菌、病毒、真菌、结核、原虫）、药物/放射诱发肺损伤、特发性炎性/出血性肺病、骨髓移植后GVHD相关性肺损伤、白血病肺浸润、红细胞或血小板疾病导致的肺疾病、心脏损伤导致的肺水肿及其他等几大类。其中BMT的肺部并发症分类又有所不同。
图1 骨髓移植肺部并发症分类
骨髓移植后的肺部并发症可以分为感染性与非感染性两大类。此外，移植后在不同时间阶段，并发症的发生几率也不尽相同。移植后前30天感染主要以细菌、真菌为主，31-100天感染主要以病毒和卡肺为主，而100天后主要以社区获得性感染为主。
图2 移植后不同时间段并发症发生情况
血液系肿瘤常见非感染肺部并发症包括肺泡出血、肺水肿、白血病肺浸润、维甲酸综合征、络氨酸激酶抑制剂诱导肺损伤、植入综合征、噬血综合征等；GVHD相关肺部并发症包括特发性肺炎综合征（IPS）、植入综合征、弥漫性肺泡出血综合征、嗜酸性粒细胞肺炎、肺细胞溶解性栓子、胸膜下弹力纤维增生症、肺静脉阻塞性疾病（POVD）、机化性肺炎/闭塞性细支气管炎综合征（OP/BOS)等。只有明确了患者肺部损伤的类型，才能更好的进行治疗。
特发性肺炎综合征（IPS）：GVHD相关肺部并发症之一，难与感染进行鉴别。IPS首先要排除感染，病理学表现主要为弥漫性肺泡损伤、透明膜形成、肺间隔增厚、炎症细胞浸润等，可以通过肺泡灌洗等检查排除微生物感染来进行诊断。IPS的治疗一般需要大量激素冲击才能挽救患者生命。
图3. 特发性肺炎综合征
肺泡出血（DAH）：骨髓移植后肺泡出血综合征发生率较高，约为10-20%。病理学特征以肺泡出血样改变为主，与肺水肿容易发生混淆。
图4. 肺泡出血
闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）：机化性肺炎在血液系统肿瘤移植后发病率很高，影像学表现与病毒、结核、卡肺感染相似，胸膜下实变、气管支气管实变，具有游走性、多变性。易发展为闭塞性细支气管炎（BO）。出现机化性肺炎应注意调整免疫抑制剂的强度。
图5. 闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎
纤维素性机化性肺炎（AFOP）：主要表现为大量纤维素样渗出，影像学形态具有多样性，诊断较为困难。
图6. 纤维素性机化性肺炎
移植后嗜酸性粒细胞肺炎：嗜酸性粒细胞肺炎是移植后特异性排异表现，灌洗可发现嗜酸粒细胞高，影像学改变常与感染混淆，诊断较为困难。
图7. 移植后嗜酸性粒细胞肺炎
胸膜下间质纤维化：是骨髓移植后的特发疾病，激素应用不当病情可快速进展造成呼吸衰竭。
图8. 胸膜下间质纤维化
肺静脉闭塞症(PVOD)：与感染难以鉴别。主要表现为“三联征”、右心衰、肺动脉高压、胸水等。
图9. 肺静脉闭塞症
肺细胞溶解性血栓：属于aGVHD的肺部表现之一，移植后胸部CT出现多发的肺周边的小结节影。应用抗感染治疗无效。
图10. 肺细胞溶解性血栓
移植后尸检发现，气道疾病、血管疾病、间质疾病漏诊率高，其中BO占28.6%，PVOD占34.4%。
二、骨髓移植后肺脏病理研究启示
骨髓移植后肺脏病理研究给血液科医生认识移植后肺部并发症带来一定的启示：
● 骨髓移植后肺部非感染并发症发生率并不低
● 病理表现形式多态性：累及间质、肺泡、气道、淋巴管、小血管等
● 损伤后免疫反应多见（ARDS/AFOP/BOOP/BO）
● 非感染并发症可累计呼吸系统各个部位
▷ 肺实质病变多见、容易判别▷ 小气道损伤早期难以发现▷ 病理诊断缺乏标准
● 发病隐匿，早期诊断困难
● 误诊或漏诊率高
医生一定要非常清楚免疫缺陷的机理以及感染病原构成的特点：
● 各种病原感染均有可能：细菌、真菌、病毒、分支杆菌、原虫
● 细菌耐药现象严重：全耐药的铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等
● 混合感染常见：
▷ 病毒合并真菌和细菌▷ 曲霉菌合并毛霉菌感染▷ 曲霉菌合并奴卡氏菌感染
● 少见或罕见病原可能并不少见：镰刀霉、尖端赛多孢、马尔内菲青霉菌
移植后免疫缺陷患者发生感染时具有一些显著特点，其中真菌感染占45%，细菌为10%，病毒5%，弓形体、军团菌、支原体等占5%。
抗菌药物应用注意的问题
对移植科的医生而言，移植后感染和免疫抑制关系的调整非常重要，需要兼顾两者。
● 重视免疫抑制剂的调整
● 评估肝肾功能不良对药物代谢的影像
● 重视特殊部位感染局部抗生素浓度
▷ 中枢神经、眼睛、腹腔、血流、骨骼等
● 关注药物之间相互作用
● 疗程足够
此外，对重要机会性感染的识别需要大量的经验积累，如少见真菌和细菌、病毒、PCP、结核和非典型分支杆菌等。
三、血液病及BM后肺部并发症这些诊断关键环节，需要重视
对感染与非感染性疾病进行区分需要注意重视基础疾病的特征分析，如结缔组织疾病、器官移植受者；重视影像学特征分析，包括磨玻璃影、实变影、结节影、空洞影、线状影等；重视气管镜检查的作用，要严格掌握适应症和禁忌证、注意操作规范化、重视效果评价。
进行支气管肺泡灌洗需要注意，对于骨髓移植后免疫力低下的患者应选择小量分次灌洗法，每次25ml，分别灌洗6次。泡灌洗液（BALF）成分检查对确诊具有重要意义。另外，采用气管镜检查需要注意安全性问题，尽可能为患者安排无创性检查。
总的来说，骨髓移植后肺部并发症的诊断错综复杂，需要鉴别感染与非感染疾病，需要识别具体病原体，需要对非感染疾病进行准确判断。我们离正确诊断、恰当应用抗生素、合理选择检查手段还有很大差距。现如今骨髓移植已经发展成为一个庞大的概念，一个综合学科，其中包括移植免疫学、移植药理学、移植病理学、移植感染学、移植肺脏病等很多学问，只有各学科打通壁垒，才能更高效的进行精准诊疗。
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专家介绍
张 波医学博士，主任医师，教授高博医疗集团呼吸与感染诊疗会诊中心主任呼吸与危重症专业主任医师；医学博士；解放军总医院博士研究生导师，中央军委保健会诊专家。现担任高博医疗集团呼吸与感染诊疗会诊中心主任。
主要专业特长：长期从事呼吸危重病专业和高干医学保健工作，擅长呼吸系统疑难和危重病患者的诊断和治疗，精通肺脏疾病的影像学诊断。尤其在血液病及骨髓移植后肺部并发症处理，呼吸机的临床应用，严重复杂的呼吸系统感染，肝脏及肾脏移植后肺部感染、风湿系统疾病累及肺脏、老年肺部疾病诊治、多脏器功能衰竭的救治、肺部阴影的鉴别诊断等领域具有丰富的临床经验和独到的学术见解。长期与国内多家大型综合医院进行业务合作，成功救治了大量疑难危重患者。
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