刘晓力教授：耐立克®（奥雷巴替尼）上市打破CML治疗僵局
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耐立克®（奥雷巴替尼）是国内第一款口服第三代BCR-ABL1抑制剂，先后被中国药监局纳入优先审评和突破性治疗品种，也被美国FDA授予快速通道资格及孤儿药资格。2021年11月25日，国家药监局附条件批准三代BCR-ABL1抑制剂耐立克®（奥雷巴替尼）上市，用于治疗任何酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者。TKIs是CML患者的一线用药选择，但长期以来TKIs的耐药问题始终困扰着临床CML患者的治疗，作为中国首个三代BCR-ABL1靶向耐药CML治疗药物，耐立克®（奥雷巴替尼）的获批将打破中国TKI耐药（携T315I突变）CML患者的治疗瓶颈，解决无药可医的困境。
为此，信达生物联合CCMTV·血液科特邀南方医科大学南方医院刘晓力教授进行专题采访，为大家深入讲解耐立克®（奥雷巴替尼）上市后对CML治疗前景的影响。
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Question 1
随着电影《我不是药神》的热播，使更多的人了解了慢性粒细胞白血病（CML）这种疾病，作为中国最常见的白血病之一，请您简要回顾关于CML的临床治疗方案选择的历史变迁。
对于慢性粒细胞白血病(CML)的最初描述，可以追溯到1845年。直到1960年，Peter Nowell 和David Hungerford首次报道了在CML患者中发现了一个异常的“微小染色体”，即后来为我们所熟知的“费城(Ph)染色体”。1973年，Janet Rowley利用Giemsa显带等染色体染色方法，观察到费城染色体异常是9号染色体和22号染色体异位t（9；22），几年后，Nora Heisterkamp 和Jim Groffen首次报告鉴定出了BCR-ABL1基因。BCR-ABL1融合基因编码产物导致酪氨酸激酶持续活化，诱导细胞增殖，抵抗程序性细胞死亡，引起CML的发生。20世纪初对CML的治疗包括砷剂、脾脏放射治疗、烷化剂、羟基脲等，虽然后两种治疗可能达到血液学缓解，但很难通过消除CML患者骨髓中的Ph+细胞来实现完全的细胞遗传学反应。第一个能够增加血液学缓解和部分或完全细胞遗传学反应的药物是IFN-α，此后异基因造血干细胞移植在CML中取得一定的疗效。但上述治疗均存在不同的问题，疗效难以尽如人意，直到1996年，苯磺酸伊马替尼首次问世，2001年伊马替尼被美国FDA批准上市，彻底改变了CML患者的治疗现状，使CML的治疗进入了精准的分子靶向治疗时代。自伊马替尼问世以来，CML的年死亡率从10-20%下降到1-2%，在一项对CML患者使用伊马替尼进行的10年随访试验中发现，有83%的患者获得了完全的细胞遗传学应答。
Question 2
TKI的问世，极大程度上改善了CML患者的预后，使之从令人谈之色变的“绝症”，变为了可以像糖尿病、高血压一样进行慢病管理的慢性疾病，随着对于CML长生存的追求，TKI的耐药问题越来越被人们重视，请您谈谈一代、二代TKI耐药问题。
虽然伊马替尼靶向治疗一定程度上改善了CML患者的预后，但也出现了依赖BCR-ABL1或非依赖BCR-ABL1的伊马替尼耐药，因此开发出第二代和第三代TKIs。尽管过去几年随着二代TKIs的引入，CML治疗有了巨大的改善，仍有约20-30%患者在病程中表现出原发或获得性TKI耐药。与TKI耐药相关的机制包括BCR-ABL1突变和过表达、药物转运体活性异常、替代信号通路的激活、DNA修复和基因组不稳定性、表观遗传学异常和免疫系统功能障碍等。二代TKI虽然在一定程度上克服了一些突变产生的耐药，但仍有一部分耐药位点对于某个或某些二代TKI耐药，如达沙替尼对V299，T315I，F317耐药，尼罗替尼对Y253，E255，T315I，F359耐药，博舒替尼对G250，V299耐药等等。不难看出，目前所有的一代及二代TKI均对T315I耐药。文献报道T315I是耐药患者中最常检测到的突变，频率在4-20%之间。由于T315I的存在，一度使一部分CML患者的治疗陷入无药可用的僵局。
因此，我们才更期待可以治疗包括T315I突变在内的耐药CML患者的三代TKI问世，为广大耐药患者带来新的希望。
Question 3
近日，国内首个原研的三代TKI耐立克®（奥雷巴替尼）获批上市，用于治疗任何TKI耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的CML慢性期或加速期的成年患者，您认为耐立克®（奥雷巴替尼）的出现将如何打破CML的治疗僵局？
耐立克®（奥雷巴替尼）对于TKI耐药的CML患者显示出了卓越的疗效。在2021年ASH公布的I期临床试验（SJ-0002；摘要编号：311）评估了奥雷巴替尼用于治疗成人CML慢性期及加速期的安全性及有效性，该试验纳入了101例CML患者，其中83.2%的患者既往曾应用过2种以上TKIs，19.8%患者同时存在2种以上突变。中位随访30.8个月，在基线时未获得缓解的可评估患者中，97.0%获得完全血液学反应（CHR），62.1%获得完全细胞遗传学反应（CCyR），51%获得主要分子反应（MMR）。36个月的PFS在慢性期及加速期的病人中分别为96.3%及71.4%。同时今年ASH上公布了关于耐立克®（奥雷巴替尼）Ⅱ期试验（摘要号：3598）HQP1351-CC201研究和HQP1351-CC202研究的结果显示，对于存在T315I突变的CML慢性期及加速期患者，耐立克®（奥雷巴替尼）同样可以取得良好的疗效。对于慢性期CML患者，基线时没有反应的患者经过≥12个治疗周期后，100%获得完全血液学反应（CHR），75.6%获得主要细胞遗传学反应（MCyR），68.3%获得完全细胞遗传学反应（CCyR），56.1%获得主要分子学反应（MMR）。而对于加速期CML患者，65.2%达到完全血液学反应（CHR），52.2%达到主要细胞遗传学反应（MCyR），47.8%达到完全细胞遗传学反应（CCyR），39.1%达到主要分子学反应（MMR）。两组患者12个月PFS分别为89.3%和74.1%，OS 100%和91.3%。
由上述两个试验可以看出，即使是对于多种BCR-ABL1突变（含T315I突变）的CML患者，耐立克®（奥雷巴替尼）仍可取得令人瞩目的反应率，同时有效延长患者PFS及OS，为CML患者带来更大的临床获益。
Question 4
普纳替尼作为三代TKI，2012年经FDA获批上市，取得了良好的临床疗效，也曾因严重的不良反应遭到FDA警告，请您评价同为三代TKI的耐立克®（奥雷巴替尼）与其有何异同？
与同为三代TKI的普纳替尼相比，二者均可以在耐药CML患者中取得较好的疗效，但是普纳替尼尚未在中国上市，对于很多患者，无法获得可靠的有保证的买药途径。另外普纳替尼由于存在高达31%的动脉闭塞事件及6%的静脉血栓栓塞事件而被美国FDA黑框警告。药物的安全性及可及性均是患者长期应用该药物必须考虑的因素。
下面两个试验均对耐立克®（奥雷巴替尼）的安全性进行了报道，在I期临床试验（SJ-0002），80.2%患者可长期应用，仅有20例患者因疾病进展或不能耐受导致停药。大部分治疗相关不良反应均为较轻微的1-2级，≥3级的非血液学毒性包括高甘油三酯血症，发热，蛋白尿，最常见的血液学毒性为血小板减少。而Ⅱ期HQP1351-CC201研究和HQP1351-CC202研究也显示耐立克®（奥雷巴替尼）有良好的安全性和耐受性。
在既往CML的治疗过程中，一代TKI一旦出现耐药，我们一般会选择更换二代TKI，如某种二代TKI疗效不佳，再更换另一种二代TKI通常难以取得很好的疗效。而频繁的更换药物或治疗中断往往与不良临床结局相关，耐立克®（奥雷巴替尼）的出现，因其良好的临床疗效及安全性，必将在一定程度上改变我们CML治疗的整体策略，更早应用，更早获得深层次缓解，从而为患者争取更好地生存，进一步改善CML患者预后。
参考文献：. Valentina R. Minciacchi, Rahul Kumar,et al.Chronic Myeloid Leukemia: A Model Disease of the Past, Present and Future.Cells,2021, 10(1), 117. Raquel Alves, Ana Cristina Gonçalves,et al.Resistance to Tyrosine Kinase Inhibitors in Chronic Myeloid Leukemia—From Molecular Mechanisms to Clinical Relevance.Cancers,2021,13(19):4820.. Jiang Q, et al. Blood (2019) 134 (Supplement_1): 493. Jiang Q, et al. Blood (2020) 136 (Supplement 1) 50–51. Jorge E. Cortes,Dong-Wook Kim,et al.Ponatinib effiffifficacy and safety in Philadelphia chromosome–positive leukemia: fifinal 5-year results of the phase 2 PACE trial. Blood,2018,132(4):393-404
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