造血干细胞移植患者的妇产科管理专家共识
本文来源：中华妇产科杂志造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是通过大剂量放化疗等预处理方案，清除HSCT适用疾病患者体内的疾病异常细胞，并移植自体或异体的造血干细胞，使之重建正常的造血和免疫功能，从而根治多种造血及非造血系统良恶性疾病的重要方法。HSCT的具体过程包括清髓性或非清髓性预处理、造血干细胞输注、植活及造血重建。每年全世界接受HSCT治疗者超过5万例，2019年我国HSCT总例数超过1万例。
随着HSCT技术进步，HSCT患者的生存率提高、生存时间延长，女性HSCT患者的妇产科相关问题受到广泛关注，如生殖系统炎症、HPV感染及子宫颈病变、异常子宫出血、生殖器移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）及医源性早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）。血液病患者常规化疗后POI的发生率为65%~84%；育龄期女性HSCT患者接受清髓性化疗POI的发生率接近100%，受孕率<1%。青春期前的女性HSCT患者白消安化疗和全身放疗（total body irradiation，TBI）后自发性青春期发动（非药物诱导）及自发性月经的比例仅为40%~60%。
本共识的专家组根据国内外的研究结果和相关指南，结合临床实践经验，经过充分讨论后制定了本共识，旨在促使国内多学科医师更好地管理和诊治HSCT患者的相关妇产科问题，提高其生命质量。
一、HSCT前的管理
对于准备接受HSCT治疗的青春期后女性患者，在预处理前，应进行月经管理、性行为及避孕需求咨询，排除性传播疾病及严重生殖系统感染性疾病，行乳腺癌和子宫颈癌筛查（有性行为者）；有生育需求者，应进行卵巢功能评估及卵巢功能保护咨询。儿童和青少年患者也应关注青春期发育及卵巢功能保护问题。
1. 病史采集与盆腔检查：育龄期患者应重点关注其月经情况（月经史、有无需要处理的异常出血问题、是否正在服用影响月经或月经管理的药物）、婚育史及性生活史，管理及处理妇科疾病。盆腔检查重点包括双合诊、阴道分泌物、子宫颈癌筛查及盆腔超声检查。
青春期前患者需询问其母亲的月经初潮时间，对患者的青春期发育有一定的预测作用。查体应注意第二性征的发育情况。
2. 子宫颈癌筛查：在HSCT前，对于免疫功能低下的患者，存在HPV再激活和新发感染的风险，其子宫颈癌筛查及异常结果管理的原则同艾滋病患者，详见相关的指南。
本共识建议，有性行为的患者HSCT前均应常规行子宫颈癌筛查——子宫颈液基薄层细胞学检查（thin-prep cytologic test，TCT）和HPV检测。除评估此次的筛查结果外，也要关注既往TCT和HPV检测的结果以及子宫颈病变治疗史。
子宫颈高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）或子宫颈癌可能因HSCT引起的免疫缺陷或免疫抑制剂的使用而迅速进展，故本共识建议，若HSCT前子宫颈癌筛查结果异常有阴道镜转诊指征（指征同正常人群），应在HSCT前完成阴道镜评估，同时也应注意外阴、阴道和肛门等生殖器区域是否存在可疑病灶。对于组织病理学确诊的HSIL及以上病变，根据病变严重情况及患者的血液指标决定子宫颈病变的手术时机。若HSCT前没有足够的愈合时间，子宫颈活检或治疗也可推迟到HSCT后3~6个月，使血小板和白细胞计数充分恢复，以减少手术出血和感染的风险。
3. 卵巢功能损伤风险的告知：HSCT的适应证为急性白血病、淋巴瘤、各种实体瘤、骨髓衰竭性疾病、自身免疫性疾病等。HSCT前的预处理是通过大剂量放化疗等方案，清除患者体内的异常细胞，并抑制患者免疫系统的排斥反应，进而达到移植物成功定植；根据对恶性细胞的清除程度及放化疗的剂量，分为清髓性预处理方案（myeloablative conditioning regimen）和非清髓性预处理方案（又称减低强度的预处理方案）。目前，清髓性预处理方案对于无禁忌证的受者仍为标准预处理方案，经典的清髓性预处理方案有全身照射+环磷酰胺、白消安+环磷酰胺。减低强度的预处理方案则加入氟达拉滨等而减少环磷酰胺的剂量，适用于高龄或有高危因素不适于清髓性预处理方案的患者。
HSCT前的预处理会对卵巢产生损伤，导致卵巢功能严重衰退，医师应详尽告知患者及其家属：HSCT后卵巢功能损伤的风险及对生育的影响。对于一般情况良好、年龄≤40岁（可根据患者的卵巢储备功能或个体情况适当放宽）、卵巢储备功能可［抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）>1.09 μg/L，窦卵泡数>6个］、有生育需求、低~中度复发风险且疾病预后较好的患者推荐行卵巢功能保存及保护措施。本共识建议，对于无生育意愿的患者，告知其自然妊娠概率较低，并提供避孕指导；对于有生育需求的患者，为其提供个体化的卵巢功能保护方案。儿科患者在HSCT前即使无青春期发育征象，也可能发生卵巢损害并影响其生长发育，早期不易发现。
4. 卵巢功能保护措施：目前已应用于临床的卵巢功能保护措施包括胚胎冻存、成熟或未成熟卵母细胞冻存、卵巢组织冻存及药物暂时性抑制卵泡发育。
胚胎冻存及卵母细胞冻存通常需要进行超促排卵，可能推迟HSCT原发疾病的治疗。此外，有配偶者首选胚胎冻存；目前冷冻卵母细胞较为成熟，使得HSCT后有望妊娠并成功分娩。
卵巢组织冻存是近年兴起的用于保留恶性肿瘤患者卵巢功能的一种新技术，恶性肿瘤患者通过卵巢组织冻存、移植后成功妊娠并活产的报道在增加。卵巢组织冻存首先需要通过腹腔镜或在治疗原发疾病行盆腔手术时切取部分卵巢组织，并快速冻存，待结束大剂量性腺毒性药物使用及放疗后，患者生存情况良好、有生育要求时，择期行原位或异位冻存卵巢组织移植。国内已有1例骨髓增生异常综合征患者在HSCT前行卵巢组织冻存，HSCT后27个月冻存的卵巢组织原位移植，之后自然妊娠及活产的报道。但白血病等恶性血液病患者进行卵巢组织冻存再植是否有引起原发疾病复发的风险尚存争议，故此方法也需要更多的研究来评估其安全性。
目前认为，促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）可以降低绝经前乳腺癌患者化疗后POI的发生风险，但未证实在HSCT前使用GnRH-a对卵巢是否有明确的保护作用。
综上，本共识建议，HSCT前，对于有生育需求的患者，应为其提供个体化的卵巢功能保护方案，具体包括胚胎冻存、成熟或未成熟卵母细胞冻存及卵巢组织冻存。
5. 月经管理：由原发血液病或HSCT前预处理所导致的血小板减少，可以引起严重的全身凝血相关疾病所致异常子宫出血（abnormal uterine bleeding-coagulopathy，AUB-C）。在未接受月经管理的HSCT前的女性患者中，中~重度AUB-C的发生率高达40%，不仅严重威胁其生命健康，还会影响原发疾病的治疗。因此，HSCT前的月经管理至关重要，应合理用药避免患者在血小板植活前发生月经过多甚至大出血。
目前，针对AUB-C的具体治疗主要包括药物治疗及手术治疗。一线治疗方案为药物治疗，可用于控制急性出血及长期调控月经。常用药物包括短效复方口服避孕药、孕激素类药物（如炔诺酮5~15 mg/d，血止后月经周期第5~26天使用）、左炔诺孕酮宫内缓释系统、氨甲环酸等。对于病情危重的患者（包括青少年），在等待药物治疗起效的同时，排除子宫明显器质性病变后，推荐使用宫腔内Foley球囊置入术（放置12~24 h后取出）。手术治疗仅用于药物治疗无效且无生育需求的患者，主要包括子宫内膜消融术及子宫切除术。
影响药物控制月经疗效的因素与患者的血小板数量直接相关，也与患者合并的妇科疾病相关，由血小板过少导致的急性重症出血使用超大剂量口服避孕药，或大剂量口服避孕药联合多种性激素类药物控制月经，并不一定能增强疗效，但可明显增加药物的不良反应。尽管已证实非甾体抗炎药可使月经量下降约40%，但因其可影响血小板聚集，或与其他药物相互作用而影响肝功能和凝血因子的生成，故应禁用于血小板异常所致的AUB-C。
此外，对于难治性AUB-C可以使用GnRH-a（血小板计数<1×109/L为禁忌），但应注意用药2周内“点火效应”导致的月经样出血应避开预处理化疗导致的血小板减少期，不推荐HSCT前长时间使用GnRH-a。荟萃分析显示，米非司酮连续使用可使异常子宫出血患者闭经。两种方法合理使用，可使患者度过血小板低下的时段，从而避免反复出血造成的额外医疗负担。
二、HSCT后至造血重建期的管理
HSCT前常规预处理治疗1~2周，随后造血干细胞输注、植活及造血重建需60~90 d。此时期月经管理为主要问题之一，本共识建议，应在入移植舱前进行合理的月经管理，尽量避免移植舱内月经来潮或子宫大出血的发生。待其植活后血小板升至50×10^9/L可酌情考虑停用月经管理药物。
三、HSCT后的复诊与随访
女性HSCT患者待移植成功、整体健康恢复后，应进行妇科及生殖健康问题的评估。建议其在HSCT后6个月时进行卵巢功能评估；青春期后患者还应进行避孕及性生活指导，移植后每年进行乳腺癌及子宫颈癌筛查（有性行为者）；有不规则出血的患者进行月经管理。存在异常子宫出血或外阴阴道溃疡的患者应及时就诊。
（一）HSCT后POI
1. 诊断：
（1）育龄期女性：年龄<40岁，出现停经或月经稀发至少4个月，且至少2次（间隔>4周）血清基础FSH>25 U/L，即可诊断为POI。HSCT后POI患者与自然绝经女性相比，其低雌激素症状更轻、潮热较少；但对于这些相对年轻的HSCT后POI患者，泌尿生殖系统症状对其性生活及生命质量的影响更大。
（2）儿童（青春期前）患者：当其出现血FSH水平增高、雌激素水平低下，伴（或不伴）青春期延迟时，提示POI的发生。HSCT后发生POI，由于无内源性雌激素的产生，可表现为青春期延迟［乳房发育比平均年龄晚2.0~2.5个标准差，女孩在13岁之前青春期发育分期未达到Tanner B2（即出现乳结、乳头及乳晕稍增大）］和原发性闭经。HSCT前患儿均常规行染色体检查；若供者是男性，HSCT后外周血染色体会转化为男性核型，对于原发性闭经的患儿不需要HSCT后再行染色体检查。本共识建议，对HSCT后的女性儿童从8岁开始，每6~12个月进行1次Tanner分期及月经情况的随访，必要时进行性激素水平及AMH水平的测定。
2. 治疗：
（1）育龄期女性：激素补充治疗（hormone replacement therapy，HRT）的目的是缓解低雌激素的相关症状，对于无明显潮热等绝经症状的HSCT女性患者，也推荐HRT以维持骨骼、心血管系统、认知功能及泌尿生殖系统的健康。HRT不增加原发血液病复发的风险，但HRT启动时机建议待原发疾病情况稳定后再开始。
综上，在无禁忌证并评估慎用情况的基础上，POI患者均应尽早开始HRT；有子宫的女性患者应选择雌孕激素的连续联合或序贯治疗（希望有周期性撤退出血者），以防止子宫内膜病变。已切除子宫的女性患者可选择单纯雌激素治疗。24%的HSCT患者在周期序贯或连续序贯治疗后无撤退性出血，提示子宫内膜可能受到损伤（失去接受赠卵妊娠的可能）。
此外，在HRT期间出现原发疾病复发迹象需要治疗时，应暂停HRT，以避免干扰原发疾病治疗及撤退性出血的发生。关于HRT的禁忌证、慎用情况和具体用药方案等详见《早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识》及《绝经管理与绝经激素治疗指南（2018）》。
（2）儿童（青春期前）患者：依据上述我国的指南共识，青春期诱导建议从12~13岁开始，从小剂量雌激素（成人剂量的1/8~1/4）开始进行口服补充；根据其骨龄和身高的变化，当达到理想身高时，转为标准剂量雌孕激素序贯治疗。由于HSCT患者的基础病和移植后罹患肿瘤的风险，生长激素应慎重使用。
此外，本共识建议，长期接受HRT的患者应在每半年常规进行血液科复诊的基础上，每年进行个体化药量调整及利弊评估（重点关注乳腺以及妇科的体格检查及影像学检查）。
（二）子宫颈癌筛查
由于HSCT后患者需较长时期服用免疫抑制剂以及免疫重建后免疫反应不足，与正常人群相比，其发生HPV新发感染或隐性感染再激活的风险显著升高，且进展速度更快。约40%的HSCT后患者会出现子宫颈细胞学异常，其中20%为HSIL。本共识建议，对于有性生活的育龄期女性，HSCT后每年进行1次TCT和HPV检测的联合筛查；如果连续3年筛查阴性，筛查间隔可延长至每3年1次，并终身随访。
如果筛查异常有阴道镜转诊指征（指征同正常人群），行阴道镜活检病理诊断以明确病变级别。组织病理学确诊的HSIL依照标准流程进行治疗后，每6~12个月进行TCT和HPV联合筛查，连续3年阴性，改为每3年1次，并终身随访。
鉴于HPV感染率高，在HSCT后的远期可能发生子宫颈病变，HSCT后接种HPV疫苗可减少HPV潜在感染和相关肿瘤的发生。HSCT后患者对HPV疫苗的反应与免疫功能正常的人群相似，对相对应的HPV亚型产生有效的免疫反应，而且并无明显不良事件发生。故本共识建议，对于9~45岁HSCT后女性患者，推荐接种3剂次HPV疫苗和联合子宫颈癌筛查。
（三）乳腺癌筛查
TBI预处理的HSCT女性患者发生乳腺癌的风险增高（风险比为4.0），TBI预处理后的患者应在25岁（或暴露后8年及<40岁）开始接受乳房X线、超声及MRI检查。对所有HSCT后发生POI的患者，在HRT前均应注意排除乳腺恶性疾病。
（四）生殖器GVHD
GVHD是异基因造血干细胞移植后常见的并发症，由供体T淋巴细胞攻击受者同种异型抗原所致。急性GVHD主要累及皮肤、肝脏和胃肠道；重度及慢性GVHD可累及女性卵巢和生殖道，表现为外阴及阴道黏膜扁平或硬化性苔藓，黏膜糜烂、溃疡等，严重影响其性健康及生命质量。生殖器GVHD的发病率不同文献报道不一，为25%~52%；部分临床表现与雌激素缺乏所引起的泌尿生殖系统症状有所重叠，包括外阴阴道干涩、瘙痒、灼烧感、疼痛、排尿困难、性交困难和出血等，患者常同时伴有其他器官系统GVHD的表现。其中位发生时间为HSCT后7~10个月，但典型的症状和体征通常出现较晚，于HSCT后1年甚至更久。有关慢性GVHD的预防、诊断、临床评估及治疗详见《慢性移植物抗宿主病（cGVHD）诊断与治疗中国专家共识（2021年版）》。本共识建议，HSCT后女性患者的生殖器GVHD主要遵照血液科医师的建议进行全身用药，外阴局部溃疡可应用外用雌激素、外用中药及生物制剂改善症状。
（五）康复后的生育指导
放射线可导致子宫血流受损，从而使子宫体积缩小，影响胚胎着床。接受TBI预处理的女性HSCT患者早产率和低出生体重儿发生率可明显高于正常人群。
HSCT前的预处理及HSCT后应用的药物有潜在的致畸或增加妊娠相关风险的可能，良性血液病者妊娠应推迟至HSCT后2年，恶性血液病者妊娠应推迟于HSCT后至少3~5年。在确认患者HSCT后无恶性血液病复发及GVHD、整体健康状况良好后，若患者有生育要求，鼓励其尽早准备，并再次评估卵巢功能。对于卵巢功能尚存的患者，通过调整HRT方案及指导性生活，及早考虑在生殖医师指导下完成生育。对于冻存卵巢组织再植的患者，给予孕前检查及生育指导。对于经评估卵巢已无功能的患者，可以准备将已冻存的胚胎移植入宫腔；有冻存卵母细胞或寻求到赠卵的患者，可以接受体外受精-胚胎移植。在准备接受胚胎移植前3个月开始，配合生殖医师加大HRT服用量，做好子宫受孕准备；妊娠中期至哺乳期停用HRT药物；哺乳完成后，重新启动HRT，调整至理想剂量，并建议服用至少到49~50岁，随后按照绝经后激素治疗方案进行。任何有遗传性疾病接受HSCT治疗的女性患者，如镰状细胞贫血或遗传性免疫缺陷，应在孕前进行相关的遗传咨询。
随着HSCT技术进步，患者生存率显著提高，生存时间显著延长。HSCT女性患者的妇产科问题应受到多学科医师的共同关注，并加强多学科协作及心理疏导，共同改善HSCT女性患者的生命质量。
顾问：魏丽惠（北京大学人民医院）、乔杰（北京大学第三医院）、陈子江（山东大学附属生殖医院）
执笔小组：杨欣（北京大学人民医院）、王朝华（北京大学人民医院）、孙晓婉（北京大学人民医院）、李明珠（北京大学人民医院）
参与本共识制定与讨论的专家组成员（以姓氏笔画为序）：丁岩（新疆医科大学第一附属医院）、王世宣（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、王建六（北京大学人民医院）、王殊（北京大学人民医院乳腺外科）、王朝华（北京大学人民医院）、史惠蓉（郑州大学第一附属医院）、白文佩（首都医科大学附属北京世纪坛医院）、吕淑兰（西安交通大学医学院第一附属医院）、任慕兰（东南大学附属中大医院）、刘义（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、阮祥燕（首都医科大学附属北京妇产医院）、孙晓婉（北京大学人民医院）、孙爱军（中国医学科学院北京协和医院）、李文京（首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科）、李明珠（北京大学人民医院）、李佩玲（哈尔滨医科大学附属第二医院）、李晓冬（河北医科大学第二医院）、李蓉（北京大学第三医院）、李慧玲（北京大学人民医院）、杨欣（北京大学人民医院）、杨骏（首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心）、吴洁（南京医科大学第一附属医院）、狄文（上海交通大学医学院附属仁济医院）、沈浣（北京大学人民医院）、张乐萍（北京大学人民医院血液科）、张晓辉（北京大学人民医院血液科）、张淑兰（中国医科大学附属盛京医院）、张慧英（天津医科大学总医院）、陈蓉（中国医学科学院北京协和医院）、林元（福建省妇幼保健院）、郁琦（中国医学科学院北京协和医院）、赵艳丽（河北燕达陆道培医院）、郝敏（山西医科大学第二医院）、段华（首都医科大学附属北京妇产医院）、徐丛剑（复旦大学附属妇产科医院）、唐良萏（重庆医科大学附属第一医院）、黄薇（四川大学华西第二医院）、崔满华（吉林大学第二医院）、谢梅青（中山大学孙逸仙纪念医院）
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