唐晓文教授：浅谈急性髓系白血病的治疗药物及预后分层
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3月17日-19日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）、CSCO白血病专家委员会和CSCO淋巴瘤专家委员会主办，哈尔滨血液病肿瘤研究所和北京大学肿瘤医院共同承办的“中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会&淋巴瘤专家委员会工作会议暨2023年血液及淋巴系统疾病高峰论坛”于海口盛大召开。会上，Htology血液前沿特邀苏州大学附属第一医院唐晓文教授进行了访谈，内容整理如下。
访谈视频可至《Htology血液前沿》原文页观看：https://mp.weixin.qq.com/s/sxfePA7eeUjxy4FCJNofpA
急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤，是成人中最常见的急性白血病类型，约占成人白血病的70%。在过去三四十年间，标准诱导治疗一直停滞不前，但随着各种分子技术的发展，大数据宏基因组时代的到来，催生了更多具有高通量、高效率、高自动化的研究方法，使得AML的精准诊断和分层的个体化治疗迎来重大进展。
Q1近年来治疗AML的药物在快速发展，您能分享一下针对AML的治疗药物或临床研究吗？
唐晓文教授：2017年以来，AML患者告别了药物匮乏的时代，大量新药的研发应用预示着AML的治疗已经进入分子及免疫靶向治疗时代。随着对AML发病机制认识的不断深入和分子生物学技术的发展，各种小分子靶向药物应运而生，以BCL-2抑制剂（如维奈克拉）为代表的泛靶向治疗药物或靶向治疗药物陆续获批上市，包括FLT3抑制剂（如米哚妥林、索拉菲尼、吉瑞替尼）、IDH1抑制剂（如艾伏尼布）、IDH2抑制剂（如恩西地平）等等。
由于靶向药物一般只针对特定靶点，而在疾病进展过程中，克隆演化、耐药基因突变的获得等因素可能会影响靶向药物的疗效。因此，兼顾干细胞、信号通路、分化、甲基化等治疗方式的多靶点联合治疗可能是一个重要的解决方案。目前，研究学者正在探索靶向治疗药物联合X的临床研究，期待这部分的研究数据能早日公布。
除分子靶向治疗外，AML的免疫治疗药物也层出不穷，包括单克隆抗体、双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）以及嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗。这些新型治疗手段逐渐应用于AML治疗领域。CD33、CD123、CD38、CLL-1均可作为AML的治疗靶点，目前靶向这些靶点的单克隆抗体或双特异性抗体在中国还未获批。值得一提的是，我们中心正在开展各型CAR-T细胞治疗R/R AML的临床试验，如CD38 CAR-T、PD-1敲减的CLL-1 CAR-T以及CD19 CAR-T治疗R/R 伴t(8;21)AML等临床研究也正在开展。期待未来出现更低毒高效的药物，配合传统的治疗手段来提升AML患者的整体疗效。
Q2AML经过治疗后可以实现长期生存，但是很容易复发，复发难治性仍是AML治疗失败的主要原因，导致这部分患者生存预后不良的高危因素的包括哪些？以及具体原因？
唐晓文教授：AML是一种异质性较强的疾病，国际上通用细胞形态学（Morphology）、免疫学（Immunology）、细胞遗传学（Cytogenetics）和分子生物学（Molecular）分型（即MICM分型）来将AML进行预后分层，可分为低危、中危和高危，但对于难治复发的AML患者的预后判断及靶向治疗策略的提示仅依靠常规MICM分型还远远不够。高通量靶向转录组测序技术（RNA-seq）和染色体微阵列分析技术等可能会发现更多的遗传变异信息，找到患者之所以难治或者复发的背后原因，所谓“事出有因必有妖”。目前具有ELN定义的高危遗传学因素的患者复发及死亡风险高，是AML患者复发难治的主要因素，比如AML中TP53的缺失和/或突变以及染色体复杂异常、MLL重排、3q异常、NUP98-NSD1均预示着不良预后，新版指南高危组还增加7个骨髓增生异常相关突变（BCOR、EZH2、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1和 ZRSR2 基因）。
此外，微小残留病灶（MRD）在AML预后分层中的作用备受关注，与疾病的恶性程度以及较高的疾病复发率有关。AML患者接受治疗后的MRD定量检测不仅可以实现欧洲白血病网络（ELN）分层中预后良好组患者的再分层，而且还可实现MRD指导的干预和治疗，有助于降低复发率、提高生存率。
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