双抗药物的第一枪：Blinatumomab
本帖最后由 小屋播报 于 2020-10-25 09:45 编辑本文由@橙色雨丝 发布在小屋公众号，未经授权请勿转载
对于国内的前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)患者来说，很快会有一个好消息，那就是全球首个CD19-CD3 双抗药物 Blinatumomab 即将在中国上市了。
很多人都知道利妥昔单抗（美罗华），这个抗 CD20 的单克隆抗体给 B 细胞淋巴瘤/白血病的治疗带来了革命性的进步。
但是，前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病患者很少能够从利妥昔单抗中获益，因为前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病的肿瘤细胞属于 B 细胞的前体细胞，很少表达 CD20 ，那么，为什么单抗不行，双抗就行呢？
其实，Blinatumomab 也是一个单克隆抗体类的药物，之所以把它叫做双抗，指的是它既抗 B 细胞抗原 CD19，又抗 T 细胞抗原 CD3 ，因此，它是一个“双特异性抗体”，而不是一个“双克隆抗体”（不存在这种东西）！
最先开发双抗药物的安进公司给这类药物起了一个通用的名字，叫做 BiTEs ，即 Bi-specific T-cell engagers （双特异性 T 细胞接合器），而 Blinatumomab 是第一个获批临床应用的 BiTE ，目前批准的适应症是复发难治的前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病以及前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病首次或二次缓解后 MRD（最小疾病残留）的清除。
Blinatumomab 在国外的药名叫做 Blincyto ，在中国上市后肯定会有一个中文的药名，目前还不知道会是什么。Blinatumomab 乍一看很不好记，但了解了单抗药物命名规则后，就很简单了：tu（tumor）指的是抗肿瘤药物，o（mouse）指的是鼠源，mab 的意思是单抗，所以，意思就是“用于肿瘤治疗的鼠源的单克隆抗体”，安进公司只是在前面加了一个 Blina- 的前缀而已！
这个药最初的代号是 MT103，是德国和美国的合资公司 Micromet 开发的，2012 年，安进收购了 Micromet，于是这个药就归属了安进。因为是一个开创性的药物（First in class），所以，有很多不同于其它单抗的特点：
首先，它比一般的单抗要小很多，分子量只有 55kD，大约是其它单抗的三分之一，比如说，利妥昔单抗的分子量是 144kD；
其次，之所以分子量小，是因为它没有一般抗体所拥有的 Fc 部分，但出于这个原因，它的半衰期也极短，只有 2.11 个小时（利妥昔单抗的血清半衰期是68.1 个小时）；
第三，因为生物半衰期短，所以给药方式极为特别，一个疗程要连续 28 天，每天 24 小时不间断的静脉滴注；
第四，作用机制与其它单抗药物很不一样，没有 ADCC（抗体依赖细胞介导的细胞毒作用），也没有 CDC（补体依赖细胞毒作用），在不良反应方面，与其它单抗也迥异，主要是细胞因子释放综合症（俗称细胞因子风暴）和神经系统毒性，与 CAR-T 细胞疗法的不良反应很相似；
最后，就是贵，非常贵，在国外上市时安进给它的定价是每位患者 178,000 美元，国内什么价格目前还不知道，估计不会打折很多，毕竟适应症范围较窄，研发费用不容易摊，而且，到了要救命的时候就不能嫌贵了。
Blinatumomab 是这样来救命的：
我们知道，肿瘤细胞之所以能够在体内成了气候，是因为其逃避了免疫监视，免疫监视是谁负责呢？主要是 T 细胞，但是，要让 T 细胞消灭肿瘤细胞，非常的麻烦，首先要有抗原递呈细胞（APC）把肿瘤的特异性抗原肽递呈给 T 细胞让其受体（TCR）来识别；
其次 TCR 在识别 APC 或者肿瘤细胞上的 MHC 分子所递呈的抗原肽时，既要识别抗原肽本身，也要识别自身 MHC 分子，这叫做 MHC 的限制性;
第三，要激活 T 细胞，让其大开杀戒，还需要一个额外的共刺激信号。肿瘤细胞经常通过钻上面几项的空子来逃避免疫监视，比如说调低或者干脆不表达MHC 分子，这样 T 细胞就无法对其进行杀伤。
Blinatumomab 在设计上是将两个单链抗体片段（scFv）用一个极短的 linker（连接器）连接起来，这个 linker 只有 5 个氨基酸的长度，这样，抗体的一端与 B 细胞上普遍表达的 CD19 结合，另一端与 T 细胞上普遍表达的 CD3 结合，将 T 细胞与 B 细胞拉的很近，于是 T 细胞就可以独立于 MHC 限制性和共刺激信号之外发挥其细胞毒的作用了。
具体的过程是这样的：
第一步，Blinatumomab 先与 CD19 结合（因为与 CD19 的亲和性高于CD3），B 细胞的细胞膜上布满了等待与 CD3 结合的 Blinatumomab ；
第二步，T 细胞靠近 B 细胞；
第三步，T 细胞产生免疫突触；
第四步，T 细胞释放出穿孔素和颗粒酶 B，诱导 B 细胞凋亡；
第五步，T 细胞脱离凋亡的 B 细胞，寻找下一个目标。
很有意思的是，这时候的 T 细胞就像是一个连环杀手，当环境中有足够多的 B 细胞供其消灭时，每 9 个小时 1 个 T 细胞可以消灭 6 个 B 细胞。所以，Blinatumomab 的疗效与暴露时间关系很大，一个疗程连续滴注 4 周就是这么来的，当然也与 T 细胞本身的活性和数量有关，多重化疗后的患者的 T 细胞在质量和数量上都不太好，这可能会影响 Blinatumomab 疗效。
理论上的问题说完了，下面我们就来看看临床试验的情况吧。
I 期的临床试验实际上是在复发难治的非霍奇金淋巴瘤上做的，组织学类型包括滤泡性淋巴瘤，套细胞淋巴瘤和弥漫大 B 细胞淋巴瘤，总缓解率（ORR）达到了 69% ，完全缓解率（CR）达到了 37% ，可以说是一个相当不错的成绩。
II 期试验只招募了复发难治的弥漫大 B 细胞淋巴瘤，ORR 是 43% ，CR 是19%，中位无进展生存期是 11.6 个月。
总的来说，在非霍奇金淋巴瘤的治疗中，Blinatumomab 的疗效与剂量有密切关系，所以，目前在非霍奇金淋巴瘤的临床试验中，一般采用连续滴注 8 周而不是 4 周的策略，与前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病的 4 周用药然后休息 2 周有所不同，也许是会因为淋巴结中的 B 细胞比外周血和骨髓中的 B 细胞更难消灭吧。
下一个 II 期临床试验是在前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病上做的，招募的是经过诱导化疗和巩固化疗后获得了形态学缓解但是 MRD 阳性（定义为 MRD大于 0.01% ）的患者，这样的患者，在后续不做异体移植的情况下基本上都会复发。采用了 4 周给药，2 周休息，最多一共进行 4 个疗程的方式，结果有 80% 的患者在治疗期间实现了 MRD 阴性，45% 的患者成功的桥接了异体移植。
在另一项更大样本的 II 期研究中，MRD 阳性的患者（这次的定义改为 MRD 大于 0.1%）经治疗后有 80% 获得了 MRD 阴性，而且 98% 的 MRD 转阴发生在一个疗程之后，治疗效果与肿瘤负荷、年龄、性别、先前接受的化疗次数都无关。
之后，临床试验开始扩展到复发难治的前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病，即化疗后形态学缓解也未能达到的患者。在一项 II 期研究中，所有患者骨髓中母细胞比例都超过 5%，其中一半是在异体移植后复发的，经 Blinatumomab治疗后，69% 获得了完全缓解，其中 88% 是 MRD 阴性的完全缓解，而且绝大部分都是仅仅在一个疗程后就缓解了。不过，尽管是 MRD 阴性的缓解，复发率仍然很高，在后续未桥接异体移植的患者中，复发率达到 67%。
在为获取 FDA 批准所进行的关键性的 II 期临床研究中，招募的都是高危的复发难治的前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病，其中 56% 的患者骨髓中母细胞比例超过 75% ，两个疗程后，33% 的患者获得了 CR ，其中，骨髓侵犯低于 50% 的患者的 CR 率是 73% ，而骨髓侵犯超过 50% 的患者的 CR 率只有 29%，说明治疗前的肿瘤负荷与治疗效果有密切关系。
参加试验的患者有 40% 后续进行了异体移植，其中有 17% 是第二次异体移植，移植后 100 天内死亡率是 11% ，在可接受的范围内。由于这批患者的肿瘤负荷普遍较大，此项研究安排了一个减负期，即有 41% 的患者在开始 Blinatumomab 治疗前先用地塞米松治疗 5 天，停药 3 天后再进行 Blinatumomab 的治疗，未发现地塞米松的预治疗对 Blinatumomab 的效果产生负面影响。在这样的安排下，III/IV 级的细胞因子释放综合症的发生率只有 1.6% ，并且都在停止治疗后缓解，未出现不可接受的安全性信号。
基于上述临床研究的结果，2014 年 7 月，FDA 授予了 Blinatumomab 突破性疗法的地位，同年 10 月，FDA 授予 Blinatumomab 优先评审资格，仅仅两个月后，12 月 3 日 FDA 就正式的批准了 Blinatumomab 治疗费城染色体阴性的复发难治前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病（特别指出适用于费城染色体阴性疾病是因为在之前的临床研究中费城染色体阳性患者很少，实际上在 NCCN 指南中 Blinatumomab 也可用于费城染色体阳性患者）。
Blinatumomab 的获批，给前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病的患者开拓了一条新的康复路径，之前复发难治的前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病除了化疗和移植之外几乎没有其它办法，而且总的来说成功率也不高。
不过，仍有几个问题需要注意：
一个是 CNS（中枢神经系统）疾病的问题。淋母细胞白血病发生 CNS 侵犯很常见，所有人都需要做针对性治疗或预防，Blinatumomab 虽然分子量比其它单抗小得多，但目前仍没有证据表明它可以穿透血脑屏障发挥作用，即使有少量抗体可以进入中枢神经系统，但因为缺少效应细胞（T 细胞），单独靠抗体本身无法发挥作用，所以，在使用 Blinatumomab 的时候仍然需要采用其它办法来治疗或预防 CNS 疾病。
另一个是安全性的问题，虽然细胞因子风暴（CRS）的发生率不高（3 级及以上只有 1%），但神经毒性却较为多见（50%，3 级及以上 15%）。CRS 基本上都发生在第一个疗程，与肿瘤负荷直接相关，如果发生 3 级及以上的 CRS 要立即停药。Blinatumomab 连续滴注的给药方式倒是给停药带来了极大的方便，相当于有一个后悔可停止的按键，而相比之下 CAR-T 疗法就没有这样的便利了，一旦细胞回输完成，出现严重的 CRS 后只能手忙脚乱的抢救，从这个意义上说 Blinatumomab 比 CAR-T 疗法更安全。
神经毒性一般发生在开始治疗后 7 天左右，目前唯一的已知风险因素是 B:T 细胞比例小于 1:8 ，地塞米松因为可以穿透血脑屏障所以经常被用来缓解神经毒性，效果比较明确，而且并未发现显著影响治疗效果。其它的不良反应还包括发热性中性粒减少，感染，骨髓抑制等，总的来说 100% 的患者都会出现各种不良反应，其中 3/4 级不良反应率达到 30% ，最常见的症状是发热，但都属于可控的不良反应，极少因此导致治疗终止。
目前，Blinatumomab 还有多项临床研究在进行中，包括儿童淋母，慢淋，甚至还有某些急性髓系白血病，另外，除了单药治疗以外，也在探索联合治疗以及与化疗相结合的可能性。
虽然这个药在国内上市后定价可能会比较高，但是随着 CAR-T 疗法的逐渐成熟，来自其它药企的双抗药物（在临床试验中的有罗氏的 Glofitamab 和 Mosunetuzumab ，再生元的 REGN1979，还有国产的 CD19-CD3 双抗等）依次获批临床并有可能成功上市，未来在淋巴瘤/白血病的领域双抗药物的竞争将会非常激烈，患者将可以从中极大的获益，让我们期待这一天尽快到来！
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