去甲基化药物联合抗CD70单抗可消除急性髓系白血病干细胞
本文来源：医脉通血液科急性髓系白血病（AML）是由白血病干细胞（LSC）驱动的异质性血液系统恶性肿瘤（Lapidot等，1994）。LSC对常规化疗有耐药性是复发的主要原因。对于不适合强化化疗的老年或unfit AML患者，应在姑息治疗中使用去甲基化药物（HMA）或低剂量的阿糖胞苷（Ara-C）进行治疗，但有效性不高且不持久。HMA治疗疗效不好的原因是其对引发和维持疾病的LSC群的作用不足（Craddock等，2013）。
有研究最近证明了CD34+ AML细胞（祖细胞和LSC）始终表达肿瘤坏死因子家族的配体CD70及其受体CD27，并且细胞自主CD70/CD27信号传导可传播该疾病（Riether等人2017）。第61届美国血液学会（ASH）年会上发表了一篇研究，该研究的目的是评估HMA与抗CD70单克隆抗体联合治疗是否可以克服对HMA治疗的耐药性。
研究设计
在体外培养物及用HMA治疗的患者体内，测定了HMA治疗对原代人CD34+ CD38- AML LSC上的CD70表达的影响。在群落形成和重镀试验以及来源于患者的异种移植模型中，使用优化ADCC的抗CD70单克隆抗体（mAb）、cusatuzumab及效应死亡抗CD70 mAb，评估使用HMA和不使用HMA的情况下靶向CD70表达LSC的治疗潜力（Silence等，2014）。一项临床1期研究确定了该发现的临床相关性，该研究（NCT03030612）是在先前未经治疗的老年AML患者中采用单剂量cusatuzumab单药治疗，然后采用与HMA阿扎胞苷（AZA）联合治疗。研究了cusatuzumab的四种不同剂量（1、3、10和20 mg/kg，Q2W）；每28天中有7天以75 mg /m2的剂量应用AZA。
研究结果
研究发现AML LSC对HMA治疗的耐药性是由CD70的上调介导的。CD70的上调触发了AML LSC上的细胞自主CD70/CD27信号传导。基于这些发现，假设HMA对CD70的上调可能使LSC更容易受到靶向CD70的干预。通过阻断性抗CD70 mAb和抗CD70 mAb cusatuzumab靶向表达CD70的 LSC，阻断CD70/CD27信号通路并介导ADCC和CDC作用，从而在群落形成和重镀试验以及异种移植模型中消除LSC。HMA与阻断性αCD70 mAb联合可在体内协同降低LSC数量，在NK细胞存在的情况下，加入增强ADCC作用的αCD70 mAb cusatuzumab时疗效更好。
为了检验靶向CD70与HMA联合使用可消除AML患者LSC的假设，研究者在先前未经治疗的老年AML患者中采用单剂量cusatuzumab单药治疗，然后采用与阿扎胞苷联合治疗，开展了1期剂量递增试验。在剂量递增1期试验中未观察到剂量限制性毒性（DLT），并且在所有剂量水平（1-20 mg/kg）均观察到了疗效。在短短2周内，单剂量的cusatuzumab使所有患者的骨髓母细胞平均减少了32％。经有限稀释群落分析评估，在所有接受骨髓分析的患者中，cusatuzumab单药治疗显著降低了LSC的数量和频率。单细胞测序分析表明，cusatuzumab诱导了LSC中髓细胞分化和凋亡有关的基因标记。12例中的10例患者经阿扎胞苷和cusatuzumab联合治疗实现了CR/CRi。在所有cusatuzumab剂量水平上均观察到了疗效，中位达缓解时间为3.3个月。
结论
通过优化ADCC的单克隆抗体，cusatuzumab阻断CD70/CD27信号转导并靶向表达CD70的白血病干细胞，在体外和异种移植实验中消除了白血病干细胞。在1期研究中，在AML患者中观察到了cusatuzumab联合HMA的有希望的活性，其中转录数据表明cusatuzumab选择性地消除了表达CD70的LSC。
医脉通编译整理自：
https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper129916.html
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