双特异性抗体“倍利妥®”国内获批，急淋病友迎来新曙光
本帖最后由 小屋播报 于 2020-12-8 15:07 编辑本文由@橙色雨丝 授权发布在暖白小屋，未经授权请勿转载
2020 年 12 月 8 日 ，百济神州宣布全球首个且唯一的 CD3-CD19 双特异性抗体——倍利妥®（Blincyto®, 通用名：注射用贝林妥欧单抗，Blinatumomab for Injection）已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗成人复发或难治性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。这是我国首个获批用于该适应症的免疫治疗方案，突破了该领域长期以来的困境，为ALL 患者带来了全新治疗选择。
成人急性淋巴细胞白血病（ALL）是最常见的成人急性白血病之一。1986 年白血病流行病学调查研究显示，我国的 ALL 发病率为 0.69/10 万，低于欧美国家。ALL 主要分为 T 细胞系和 B 细胞系两大类，成人 ALL 中，B-ALL 占75%，T-ALL 占 25% ，约 25%～30% 的成人 ALL 表达部分髓系相关抗原。
在强化疗方案治疗下，成人 ALL 的完全缓解率可以达到 70%-90% ，但复发率非常高，复发患者的生存率很低。中山大学孙逸仙纪念医院的一项单中心研究发现，虽然初治的完全缓解率高达 91.5% ，但中位缓解持续时间只有 19 个月。英国 Adele K Fielding 等人对 609 例复发的 ALL 患者所作的一项回顾性研究显示，初治患者 5 年总生存率大约是 38% ，而复发后，5 年总生存率只有 7%。
西班牙 PETHEMA 研究小组对复发的 ALL 患者所作的另一项研究显示，复发后中位总生存期只有 4.5 个月，5 年总生存率只有 10% ，结论是“目前尚无有效手段挽救年龄大于 30 岁或短期内复发的患者”。
国内对复发的 ALL 患者尚无标准的治疗方案，一般推荐参加新药临床试验，再次尝试 HyperCVAD 方案或其它包括阿糖胞苷的方案，如果获得缓解，则尽快做异基因干细胞移植。但存在三个问题，第一是复发患者普遍对再次化疗的耐受性差，感染风险非常高，第二是复发患者耐药的比例较高，缓解率偏低，第三是很多患者因年龄、身体状况和配型等原因不适合移植。因此，复发的 ALL 患者急需更安全、更有效的治疗手段。
在中国批准上市的双特异性抗体贝林妥欧单抗为国内的复发难治的 B-ALL 患者带来了新的希望。贝林妥欧单抗是全球首个 CD3-CD19 双特异性抗体，是利用 BiTE® 技术开发出的全新的生物药。它由两个抗体单链可变片段组成，一个结合位点对 B 细胞抗原 CD19 具有特异性，另一个结合位点则靶向于作为 T 细胞受体的一部分的抗原 CD3 。通过识别并与这两种抗原发生反应，贝林妥欧单抗将表达 CD19 的急性淋巴细胞白血病患者的恶性 B 细胞与表达CD3 的内源性的细胞毒性 T 细胞连接起来，介导 T 细胞产生免疫突触，上调黏附分子，并释放穿孔素和颗粒酶 B，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
此次获批的适应症是成人复发或难治性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病，这主要基于两项临床研究的结果，一个是比较贝林妥欧单抗和标准化疗（Standard of Care）的 TOWER 国际 III 期研究，另一个是在中国成人患者中评价贝林妥欧单抗的疗效和安全性的多中心单臂研究。
TOWER 研究是一项 III 期、随机、开放式研究，旨在 Ph 阴性的复发或难治性B-ALL 受试者中对贝林妥欧单抗与标准化疗的疗效进行对比评价，研究显示，贝林妥欧单抗组的生存期 OS 约为化疗组的近 2 倍（ 7.7 个月 vs 4.0 个月），完全缓解（CR）率达到化疗的 2 倍（34% vs 16%）、MRD 清除率为化疗的 1.5 倍（76% vs 48%）、缓解持续时间接近化疗的 1.6 倍（7.3 vs 4.6个月）。贝林妥欧单抗为复发难治 ALL 患者延长生存，带来了高质量疾病缓解。
安全性方面，贝林妥欧单抗的治疗安全可管理， 研究表明贝林妥欧单抗组白细胞减少、血小板计数下降、淋巴细胞减少、肝酶升高、感染及中性粒细胞减少要轻于标准化疗。
中国的单臂研究结果表明贝林妥欧单抗在中国人群的数据与全球研究基本一致，中国患者数据同样展现了良好的获益。中国的单臂研究截至中期报告共纳入了 90 例患者，在研究期内患者均完成了≥1 个疗程的贝林妥欧单抗治疗，并通过中期分析进行了安全性随访。截止到中期分析，仍有 43 例患者（47.8%）继续研究。在 2 个治疗周期内，完全缓解率为 45.6% ，患者中位总生存期为 9.2 个月，中位无复发生存期为 4.3 个月。不良事件的发生率与其它研究基本一致，未发现新的安全性风险。
2014 年 12 月，美国 FDA 首次批准将贝林妥欧单抗用于 Ph 阴性的复发难治性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病。2018 年 3 月，FDA 将其适应症扩展到首次或二次完全缓解后最小残留病（MRD）大于或等于 0.1% 的患者。目前，欧洲 EMA 和日本都已批准贝林妥欧单抗用于复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病儿童及成人患者的治疗。
BiTE® 抗体技术代表了一种创新的免疫治疗方法，旨在引导人体自身的 T 细胞攻击肿瘤细胞，并能够在较低浓度下发挥作用。中国医学科学院血液学研究所血液病医院王建祥教授指出：
“结合临床研究来看，贝林妥欧单抗对比标准化疗，在总生存期获益、疾病缓解率、缓解时间等指标上，均表现出了令人鼓舞的改善。同时，安全性总体可管理，严重不良事件发生率较低。相对于细胞治疗，更有无需制备可立即使用，产品疗效稳定的特点。我很高兴，在众多国内外研究者的共同推动下，这一治疗方案在国内正式获批，为我国的急性淋巴细胞白血病患者带来了治疗希望。期待通过上市后更多的真实世界应用，进一步验证这一方案的潜力，为更多患者带来临床获益。”
贝林妥欧单抗成功进入中国，代表国内前体 B 淋巴细胞急性白血病/淋巴瘤开始进入全新的免疫治疗的时代。
橙色雨丝康复 7 年的滤泡淋巴瘤资深病友
淋巴瘤之家荣誉版主在淋巴瘤之家开设专栏为淋巴瘤病友们传递解读最新资讯时，雨丝也接触到很多其他血液肿瘤（白血病、骨髓瘤）的相关信息并颇有研究，感谢他为暖白们悉心收集资料、整理数据撰写此文。
参考文献：成人急性淋巴细胞白血病诊疗规范（2018年版），中华人民共和国国家卫生健康委员会Wang H, Chen XQ, Geng QR, Liu PP, Lin GN, Xia ZJ, Lu Y. Induction therapy using the MRC UKALLXII/ECOG E2993 protocol in Chinese adults with acute lymphoblastic leukemia. Int J Hematol. 2011 Aug;94(2):163-168. doi: 10.1007/s12185-011-0891-y. Epub 2011 Jul 6. PMID: 21732037.Fielding AK, Richards SM, Chopra R, Lazarus HM, Litzow MR, Buck G, Durrant IJ, Luger SM, Marks DI, Franklin IM, McMillan AK, Tallman MS, Rowe JM, Goldstone AH; Medical Research Council of the United Kingdom Adult ALL Working Party; Eastern Cooperative Oncology Group. Outcome of 609 adults after relapse of acute lymphoblastic leukemia (ALL); an MRC UKALL12/ECOG 2993 study. Blood. 2007 Feb 1;109(3):944-50. doi: 10.1182/blood-2006-05-018192. Epub 2006 Oct 10. PMID: 17032921.Oriol A, Vives S, Hernández-Rivas JM, Tormo M, Heras I, Rivas C, Bethencourt C, Moscardó F, Bueno J, Grande C, del Potro E, Guardia R, Brunet S, Bergua J, Bernal T, Moreno MJ, Calvo C, Bastida P, Feliu E, Ribera JM; Programa Español de Tratamiento en Hematologia Group. Outcome after relapse of acute lymphoblastic leukemia in adult patients included in four consecutive risk-adapted trials by the PETHEMA Study Group. Haematologica. 2010 Apr;95(4):589-96. doi: 10.3324/haematol.2009.014274. Epub 2010 Feb 9. PMID: 20145276; PMCID: PMC2857188.Kantarjian H, Stein A, Gokbuget N, et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2017;376(9):836–47.Hongsheng Zhou, Qingsong Yin, Jie Jin, Ting Liu, Zhen Cai, Bin Jiang, Dengju Li, Zimin Sun, Yan Li, Yanjuan He, Liping Ma, Yuqi Chen, Paul Gordon, Dong Yu, Gerhard Zugmaier, Jianxiang Wang. An open-label multicenter, single-arm study to evaluate efficacy and safety of Blinatumomab in Chinese adults with relapse/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. EHA Library. Wang J. 06/12/20; 294318; EP399
希望治疗t细胞的药赶紧研制出来 什么时候能用上 文章看不懂，针对ph+急淋b激酶突变有用么？前面是255突变，这次血培养还在坐着呢，医生说有可能是315i突变，这药有用么？求大神指点 文章的意思就是说这个单抗的效果是类似于化疗的一种生物制剂，可以促进化疗，类似卡提。。。。。。 能缓解，但是不能治愈，希望出一种能治愈的药 请问这个药现在能买到吗～可以在哪里买呢？价格多少呢？ 这里说的复发率，是化疗缓解后的复发，还是指移植后的复发？ 复发率应该是说的未移植、单纯化疗 费阳急淋b 医生建议用这个但是我爸不想移植 这个能长期缓解吗
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