新来的MRD“大扫除”利器，有两把刷子…
本帖最后由 小屋播报 于 2021-3-12 19:32 编辑目标：MRD
前体 B 细胞淋巴细胞白血病，又被称为是 B 急淋（B-ALL），是急性淋巴细胞白血病的一种。这种白血病的肿瘤细胞，即淋母细胞（lymphoblasts），主要存在于外周血和骨髓。
初诊时，患者体内的淋母细胞数量可以达到 1012～1013。经诱导/巩固治疗后，80%-90% 的患者可以获得“血液学完全缓解”，即骨髓分类中原幼细胞比例低于 5%，显微镜下看不见明显的淋母细胞。但是大约有 30%-50% 的成年患者，以及 10%-20% 的儿童患者，实际上体内的淋母细胞的数量仍然有 108～109，这被称为微小残留病（Minimal Residual Disease, MRD）。
那么，如何检测 MRD 呢？目前最常用的方法有流式细胞学检测和用 RQ-PCR检测基因重排，这两种方法的灵敏度都可以达到 10-4，即 0.01%，二代测序理论上说可以有更高的敏感度，但目前尚未普及。因此，现阶段MRD 阳性定义为骨髓或外周血中肿瘤细胞 ≥0.01%。
MRD：我很有影响力
虽然叫做“微小”残留病，但是 MRD 对于患者来说意义却十分重大，因为它是最强有力的复发预测因子。诱导/巩固治疗后 MRD 持续阳性的患者，未来复发的风险达到 70%~100% ，而 MRD 阴性的患者，复发的风险则要小很多。 根据欧洲一项针对费城染色体阴性的 B-ALL 成年患者的研究，如果只比较MRD ≥10-3和 <10-3 的患者 ，那么，前者的总生存期明显低于后者（ 26.5 个月对 50.7 个月，P=.03)。
由此可见，化疗后骨髓 MRD 的水平，与患者的复发风险有极为密切的关系。在临床实践中，反复的诱导、巩固、强化，目的都是为了降低 MRD 的水平。但是，出于各种原因，部分患者不再对化疗敏感，无论如何进行强化治疗，MRD 持续存在。因此，急需具有不同于化疗的作用机制的靶向药物来降低 MRD 的水平，延缓或预防疾病复发，并且为成功的异体干细胞移植创造条件。
“大扫除”利器：贝林妥欧单抗
在国内刚刚上市的贝林妥欧单抗（Blinatumomab），就是这样一个药物（双特异性抗体“倍利妥®”国内获批，急性淋巴白血病患者迎来新曙光）。贝林妥欧单抗是一种对 CD19 和 CD3 具有双重特异性的 T 细胞衔接（BiTE）抗体结构，约 95％ 的前体 B 细胞淋巴细胞白血病的肿瘤细胞表达 CD19 ，贝林妥欧单抗同时与 B 细胞表面的 CD19 和 T 细胞表面的 CD3 结合，使患者内源性 T 细胞能够识别和消除 CD19 阳性的肿瘤细胞，从而达到降低 MRD 水平的目的。
BLAST 研究是一项开放性、多中心、单臂、2 期研究，评估贝林妥欧单抗在三个或更多周期的强化疗后达到血液学完全缓解但 MRD≥10-3 的 B-ALL 成人患者的疗效、安全性和耐受性。患者接受贝林妥欧单抗 15μg/m2/d 连续静脉输注 4 周，然后休息 2 周，最多做四个周期的治疗，如果符合条件，可以在第一个周期后的任何时间进行异体造血干细胞移植。 研究共收治了 116 例患者，在 113 例可评估患者中，有 88 例（78%）获得MRD 完全缓解。在 110 例血液学缓解的 Ph 阴性 ALL 患者的亚组中，18 个月RFS（无复发生存率）估算为 54%，中位 OS（总生存率）为 36.5 个月。在landmark 分析中，MRD 完全缓解者与 MRD 未缓解者相比，RFS 明显更长（23.6 个月对 5.7 个月，P=.002），OS 也明显更长（38.9 个月对 12.5 个月，P=.002）。有 12 例（10%）和 3 例患者（3%）分别发生 3 级或 4 级神经系统事件。4 例患者（3%）出现 1-3 级细胞因子释放综合征，均发生在第一周期。 在先前的研究中，首次 CR 并且 MRD>10-4 的患者，如果不进行异体造血干细胞移植，中位的血液学复发时间只有 7.6 个月。
而在本研究中，患者的RFS中位数为18.9个月，这表明贝林妥欧单抗可以改善化疗耐药患者的预后。 在 2019 年 6 月举行的第 24 届欧洲血液学协会年会上，报告了 BLAST 研究 5 年随访的数据，结果显示：84 例 MRD 完全缓解（无可测量 MRD）的患者，中位 OS 未达到（95%CI: 29.5个月-NE），而 23 例有可测量 MRD 的患者的中位 OS 为 14.4 个月（95%CI: 3.8-32.3个月）。到第 5 年时，在 CCR（持续完全缓解）患者中，按照有无进行后续移植来区分，无复发生存率分别为 40.5% 和 19.4% ；无复发死亡率分别为 33.8% 和 8.3%；复发率分别为 25.7% 和 72.2%。
这表明用贝林妥欧单抗清除 MRD 给患者带来了显著的总生存期上的获益；后续桥接异体造血干细胞移植，可以进一步降低疾病复发的风险；少数因某些原因未移植的患者，也获得了长期生存，这是另外一个令人惊喜的发现。
常规治疗后的出现耐药，持续存在 MRD ，是儿童和成人 B-ALL 治疗的一个主要挑战，这样的患者，即使是移植后也有很高的复发率。贝林妥欧单抗靶向免疫治疗，安全性良好，疗效显著，可以提高分子生物学缓解率，为桥接移植创造良好条件，也可为部分因年龄和身体等原因无法移植的患者带来生存获益，因此，有必要在 B-ALL 的治疗策略中予以充分考虑。
时间过的很快，贝林妥欧单抗于 2020 年 12 月 2 日在国内获批，现在看来已经是去年的事了。期待其能尽早上市，让病友们尽快从中获益，毕竟，真正可及才能实现新药的价值。
也期待国内临床上有更多实际用药经验的积累，在目前获批的成人复发或难治性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病基础上，进一步扩展其适应症，尤其是 MRD 阳性的前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病和儿童急淋患者，成为更多急淋患者的治疗选择。
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参考文献：Nicola Gökbuget, Hervé Dombret, Sebastian Giebel, Monika Bruggemann, Michael Doubek, Robin Foà, Dieter Hoelzer, Christopher Kim, Giovanni Martinelli, Elena Parovichnikova, Alessandro Rambaldi, Josep-Maria Ribera, Marieke Schoonen, Julia M. Stieglmaier, Gerhard Zugmaier & Renato Bassan (2019) Minimal residual disease level predicts outcome in adults with Ph-negative B-precursor acute lymphoblastic leukemia, Hematology, 24:1, 337-348, DOI: 10.1080/16078454.2019.1567654 Gökbuget N, Dombret H, Bonifacio M, Reichle A, Graux C, Faul C, Diedrich H, Topp MS, Brüggemann M, Horst HA, Havelange V, Stieglmaier J, Wessels H, Haddad V, Benjamin JE, Zugmaier G, Nagorsen D, Bargou RC. Blinatumomab for minimal residual disease in adults with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2018 Apr 5;131(14):1522-1531. doi: 10.1182/blood-2017-08-798322. Epub 2018 Jan 22. Erratum in: Blood. 2019 Jun 13;133(24):2625. PMID: 29358182; PMCID: PMC6027091.
Gokbuget N, Kneba M, Raff T, et al; German Multicenter Study Group for AdultAcute Lymphoblastic Leukemia. Adult patients with acute lymphoblastic leukemia and molecular failure display a poor prognosis and are candidates for stem cell transplantation and targeted therapies. Blood. 2012;120(9): 1868-1876.
Nicola Goekbuget, Hervé Dombret, Gerhard Zugmaier, Massimiliano Bonifacio, Carlos Graux, Christoph Faul, Max S. Topp, Monika Brüggemann, Kate Taylor, Ralf Bargou. Blinatumomab for minimal residual disease (MRD) in adults with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (BCPALL): medium overall survival (OS) not reached at 5 years for complete MRD responders. EHA Library. Goekbuget N. 06/16/19; 267373; S1619
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