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标题: 移植后防治乙型肝炎病毒再激活中国专家共识（2023年版） [打印本页]
作者: 小屋自习室    时间: 2023-8-15 17:37
标题: 移植后防治乙型肝炎病毒再激活中国专家共识（2023年版）
本文来源：《中华血液学杂志》

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异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗血液系统恶性疾病的主要方法，allo-HSCT数量在全球范围内逐年增长。中国是乙型肝炎病毒（HBV）的中度流行地区，流行病学数据显示，我国一般人群的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带率为5%~6%。2017年至2020年，乙型肝炎在我国的年发病率为1%左右。HBsAg阳性或既往感染HBV的患者在接受强免疫抑制治疗、化疗、单克隆抗体靶向治疗（尤其是抗CD20单克隆抗体）时存在HBV再激活的风险。而接受allo-HSCT治疗的血液病患者HBV再激活发生风险较其他患者更高。

目前国内仍缺乏allo-HSCT后防治HBV再激活的规范化临床共识或标准。为此，中华医学会血液学分会干细胞应用学组组织有关专家进行了讨论，在回顾大量国内外文献的基础上，结合中国的实际情况，就血液病患者allo-HSCT后防治HBV再激活达成共识，旨在为血液科、造血干细胞移植亚专科及相关医师提供临床指导。

一、定义和流行病学

慢性HBV感染：HBsAg（或）HBV-DNA阳性6个月以上。

既往HBV感染：HBsAg阴性且乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性。

隐匿性HBV感染（OBI）：肝脏/外周血中存在HBV-DNA而HBsAg阴性。根据HBsAb/HBcAb的状况可分为血清阳性OBI（HBsAb/HBcAb阳性）和血清阴性OBI（所有血清学指标均阴性）。

HBV再激活：慢性HBV感染或既往HBV感染患者在allo-HSCT后出现HBV再次复制，HBV-DNA水平与基线相比显著上升或HBsAg由阴性转为阳性。

HBV再激活的风险依据患者的HBV血清学状况而不同。HBsAg阳性患者接受allo-HSCT具有较高的HBV再激活风险。在未接受预防性抗病毒治疗的HBsAg阳性患者中，移植后HBV再激活的发生率高达45%~81%。在未接受预防性抗病毒治疗的既往HBV感染患者中，移植后HBV再激活的发生率为4.3%~40.8%。HBV还可通过HBsAg阳性供者的造血干细胞传输给allo-HSCT受者。在未行干预情况下，以HBsAg阳性供者进行allo-HSCT，移植后患者HBV相关肝炎的发生率高达48%~55.5%。调查发现15.3%的HBsAg阴性造血干细胞移植供者存在OBI，其中73.7%的OBI供者同时存在HBsAb阳性。目前没有接受OBI供者allo-HSCT后患者HBV相关肝炎发生率的报道，但已证实OBI患者在接受抗肿瘤化疗或者其他免疫抑制治疗时存在HBV再激活的风险。


二、HBV再激活的发生机制

HBV经母婴、血液和性接触传播进入人体，在体内复制并通过肝脏特异性受体进入肝细胞内，HBV的核酸进入到肝细胞细胞核中，转变成共价闭合环状脱氧核糖核酸（cccDNA）。HBV感染人体后，机体分别经历免疫耐受期（HBV-DNA在体内复制），免疫清除期（免疫系统清除HBV-DNA和识别杀伤感染HBV的肝细胞）和免疫控制期（血清清除HBV-DNA，cccDNA存在于肝细胞中）。尽管血清中清除了HBV，HBV的少量cccDNA仍稳定并持续存在于肝细胞核内。当机体处于免疫抑制状态时，HBV特异性T细胞的细胞毒作用降低，B细胞产生的HBsAb减少，HBV-DNA在体内再次复制。当机体免疫功能恢复时，病毒引起的免疫应答导致肝细胞损伤和炎性坏死。


三、HBV再激活的诊断和临床评估

（一）诊断标准

HBsAg阳性患者：

① HBV-DNA较基线升高≥ 2 log；
② 移植前血清未检测到HBV-DNA，移植后HBV-DNA≥ 2 log（100）IU/ml；
③ 如果移植前HBV-DNA的基线水平未知，移植后HBV-DNA≥ 4 log（10 000）IU/ml。

既往HBV感染（HBsAg阴性、HBcAb阳性）患者：

①移植前HBsAg阴性，移植后HBsAg转为阳性；
②移植前血清未检测到HBV-DNA，移植后检测到HBV-DNA。

肝炎发作（hepatitis flare）定义为丙氨酸转氨酶≥3倍基线水平且>100 U/L。HBV相关肝炎定义为同时存在HBV再激活和肝炎发作。

（二）临床评估

HBV再激活在临床上既可表现为无症状肝炎，也可表现为严重的肝功能衰竭，导致原计划的免疫抑制治疗中断或者延迟，对原发病的治疗产生负面影响。临床需要在一致的HBV再激活定义下根据HBV-DNA病毒载量改变、肝酶和凝血酶原时间国际标准化比值变化、肝炎相关死亡率、对免疫抑制剂减量（或中断）的影响等来评估HBV再激活的严重程度。HBV再激活是一个复杂的临床问题，建议积极与肝病科、消化科、病理科、综合监护室、输血科等开展多学科讨论共同制定临床决策。

（三）鉴别诊断

1．肝脏移植物抗宿主病（GVHD）：

肝脏急、慢性GVHD是移植后常见并发症，临床表现为淤胆性肝损伤为主，胆红素升高伴或不伴肝酶的上升，通常以谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶升高为主。急性肝脏GVHD发生于移植后早期，多伴有皮疹、墨绿色水样便等其他器官的急性GVHD症状；慢性肝脏GVHD发生于移植后晚期，多伴有干眼、口腔溃疡、腹泻、皮疹、关节僵硬等其他器官的慢性GVHD症状；必要时进行肝脏活检，病理可见大量异源性T淋巴细胞浸润伴肝内小胆管的损伤和肝细胞的损伤。

2．药物性肝损伤：

需要根据病史和临床表现，排除肝损害的其他原因后，评估可疑药物应用与肝损害的因果关系。目前常用的是RUCAM量表因果关系评分标准。停用可疑药物或清除体内药物及其代谢产物后肝损害可恢复。移植后应用钙调蛋白抑制剂、三唑类抗真菌药等可能引起肝损伤，需特别关注。

3．肝窦阻塞综合征（SOS）/肝小静脉闭塞综合征（VOD）：

造血干细胞移植后SOS多发生于移植后21 d内，主要由预处理相关肝毒性导致。表现为痛性肝肿大、黄疸、腹水、体重增加（≥5%）、水肿等，实验室检查可见高胆红素血症（总胆红素>34.2 mmol/L或2 mg/dl）、转氨酶升高、难以解释的血小板减少，其诊断主要依赖于临床表现，肝脏超声、CT和MRI等影像学检查可辅助诊断，必要时需行经颈静脉测量肝静脉压力梯度及肝穿刺活检。

4．移植相关血栓性微血管病（TA-TMA）：

TA-TMA是一类以微血管性溶血性贫血、血小板减少、微血栓形成和多器官功能障碍为主要临床表现的HSCT后严重并发症。可依据乳酸脱氢酶（LDH）升高、蛋白尿、高血压、新发的血小板减少（血小板计数<50×10^9/L或较基线水平下降≥50%）、新发的贫血、溶血、微血管病变证据、终末补体活化（血浆sC5b-9高于正常上限）证据来鉴别。TA-TMA主要累及肾脏，肝脏受累少见。

此外，还需要与细菌或真菌感染、其他病毒性肝炎、非嗜肝病毒感染、毛细血管渗漏综合征等进行鉴别。


四、造血干细胞移植后HBV再激活防治策略

建议移植前所有患者和供者筛查HBV血清学标志物（HBsAg、HBsAb、HBcAb）和HBV-DNA。

（一）造血干细胞移植受者的处理建议

1．慢性HBV感染患者：

移植前至少1周开始接受预防性核苷（酸）类似物（NA）治疗，应选用恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和富马酸丙酚替诺福韦（TAF）等强效、低耐药药物。抗病毒药物至少持续至免疫抑制剂停药后18个月。移植后HBsAg清除且HBsAb持续阳性的患者，可优先考虑停止抗病毒治疗（建议肝病专科会诊）。HBV血清学标志物和HBV-DNA监测：

① 抗病毒治疗期间每3个月1次；
② 停止抗病毒治疗后前3个月每月1次、以后每3个月1次；
③ 任何时间出现肝功能损害时（ 图1 ）。可优选HBsAb阳性供者。


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