吴德沛教授：BCL-2抑制剂Venetoclax为AML治疗带来更多希望

本文来源：血液肿瘤资讯

近年来，一些靶向治疗新药的陆续问世为急性髓系白血病（AML）治疗带来了新的选择和希望，其中以Venetoclax为代表的B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制剂在一系列AML临床试验中取得了喜人的结果。会议期间，【肿瘤资讯】特邀苏州大学附属第一医院吴德沛教授围绕AML治疗进展、BCL-2抑制剂在血液肿瘤中的应用进展及前景进行了采访，详情如下。


吴德沛教授ASH现场采访

AML的主要治疗进展       

吴德沛教授：AML是成人最常见的急性白血病，是一类起源于造血干/祖细胞的异质性强的克隆性恶性血液病，化疗是其一线治疗手段。尽管化疗和支持疗法不断改善，AML患者的缓解率不断提高，但仍有很多患者会出现疾病复发。异基因造血干细胞移植是唯一可能治愈AML的治疗手段。近年来，随着多种新型药物被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗AML，AML的治疗格局已发生重大改变。AML有多种治疗靶点，目前主要有FLT3、IDH1、BCL-2以及CAR-T免疫治疗等。

例如，FLT3抑制剂Gilteritinib于2018年获美国FDA批准用于FLT3突变型R/R AML的治疗，IDH1抑制剂ivosidenib可用于伴IDH1突变的复发/难治性（R/R AML）患者的治疗，IDH2抑制剂enasidenib恩西地平可用于伴IDH2突变的R/R AML患者的治疗，但是以上靶点都仅针对一小部分的AML亚型患者。

另外，新型smoothened（SMO）抑制剂Glasdegib联合小剂量阿糖胞苷（LDAC）经美国FDA批准用于治疗≥75岁、存在合并症不适合强化化疗的AML患者。这些新型靶向药物的出现正在改变AML的治疗现状，提高治疗缓解率，改善患者预后。

其中，新型药物中作用尤为突出的是BCL-2抑制剂Venetoclax。BCL-2是一种细胞抗凋亡蛋白，可以促进肿瘤细胞的凋亡抵抗, 多种血液恶性肿瘤的存活依赖于BCL-2的高表达。Venetoclax通过与BCL-2的结合抑制其抗凋亡功能，达到细胞快速死亡和抗肿瘤效应。目前，Venetoclax已被FDA批准用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的成人患者，以及用于治疗75岁及以上或患有合并症而不能使用强诱导化疗的新诊断的急性髓系白血病（AML）的成人患者。截止目前，已有多项研究显示Venetoclax为基础的联合方案较传统治疗方案能显著改善AML患者的缓解率及生存时间。

另外，对于老年患者或无法耐受化疗、移植的患者，包括CAR-T细胞治疗及抗程序性死亡受体1（PD-1）抗体在内的免疫治疗在AML治疗中的应用也在积极探索中，结果值得期待。除了上述治疗进展之外，也有研究提出在巩固治疗或异基因造血干细胞移植后进行维持治疗可进一步延长患者生存，特别是老年或不适合化疗的AML患者。

BCL-2抑制剂Venetoclax为AML治疗带来更多希望        

吴德沛教授：对于Venetoclax这种口服BCL-2抑制剂，本次ASH报告了多项Venetoclax为基础的方案治疗AML的重要研究结果，这些研究表明Venetoclax为基础的联合方案均显示出较好的抗肿瘤活性。

例如，对于老年初诊的AML患者，(摘要号为3866)本次ASH上报道了Venetoclax为基础方案对比去甲基化药物单药或“7+3”方案治疗老年初诊AML患者的回顾性研究结果。结果显示，以Venetoclax为基础的方案疗效显著优于去甲基化药物治疗（48.3% vs 25.6%），并且与强化疗方案疗效相当（48.3% vs 50%）。

对于初发及复发/难治性（R/R）AML患者，（摘要号为176）Venetoclax联合FLAG-IDA标准强度诱导/巩固方案Ib/II期研究显示，Venetoclax联合FLAG-IDA在R/R AML中的完全缓解（CR）或血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）率为74%，微小残留病变（MRD）阴性率为52%；在初发AML中的ORR为91%，所有应答患者的MRD阴性率为100%。

对于老年R/R AML患者，（摘要号为229）本次ASH的数据更新显示Venetoclax联合idasanutlin治疗老年R/R AML的ORR为50%，MRD阴性率为45%。

另外，对于接受移植治疗的老年AML患者，（摘要号为264）最新数据显示Venetoclax为基础的方案治疗老年AML的CR/CRh率为71%，中位最佳反应时间为2.3个月。在获得CR/CRh的患者中，有59%的患者在移植后至少12个月仍保持缓解。总体而言，有68%的患者在移植后12个月仍存活。

基于以上研究结果，我们发现以Venetoclax为基础的方案治疗老年初治AML，疗效显著优于去甲基化药物治疗（48.3% vs 25.6%），并且与强化疗方案疗效相当（48.3% vs 50%）；Venetoclax联合标准化疗治疗初发及R/R AML及 Venetoclax联合idasanutlin治疗老年R/R AML的疗效较好；Venetoclax为基础的联合方案可作为老年AML患者的诱导及移植前方案选择。

BCL-2抑制剂在其他血液肿瘤治疗中的应用       

吴德沛教授：除了在AML治疗中的探索之外，Venetoclax在治疗其他血液肿瘤中也显示出很好的应用前景，比如CLL、多发性骨髓瘤（MM）、骨髓增生异常综合症（MDS）、急性淋巴细胞白血病（ALL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），套细胞淋巴瘤（MCL）等。例如，对于复发/难治性CLL，Venetoclax与利妥昔单抗联用，ORR超过80%；Venetoclax与其他新型药物如BTK抑制剂伊布替尼、Acalabrutinib等的联合方案治疗CLL的疗效也在多项临床研究中进行了探索。

总之，作为第一个靶向BCL-2而被批准的新药，Venetoclax横空出世为血液肿瘤患者带来了很多惊喜，今年ASH会议上众多的临床和基础研究为Venetoclax拓展适应证开辟了道路，未来将有望成为血液肿瘤联合治疗方案的基石药物，为更多血液肿瘤患者带来更好的治疗选择。


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