髓系CAR-T：从实验室到临床，我们走到哪一步了

对于许多复发难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者来说，化疗效果不佳或多次复发令人倍感无力。CD19 CAR-T在B细胞白血病和淋巴瘤中取得的惊艳成绩，让人不禁期待：CAR-T能否成为髓系白血病的“攻克制胜武器”？

遗憾的是，截至2025年底，尚未批准任何一种用于AML的CAR-T产品。但这并不意味着没有希望——越来越多的研究正在揭示问题所在，并提出可行的破解之道。

当前效果
起步初显成效，但仍需突破

两项分别涵盖57例AML患者的meta分析显示，现有CAR-T治疗的完全缓解率约为50%，且多数缓解难以持续超过12个月。另一篇2025年发表于Journal of Translational Medicine的综述则指出，CD123和CD33靶点的CAR-T在R/R AML中的完全缓解率可达66%。无论是50%还是66%，都明显低于CD19 CAR-T在B-ALL中超过80%的完全缓解率。更关键的是，许多患者获得缓解后又很快复发。这背后，是髓系白血病特有的生物学复杂性。

靶点选择
走钢丝般的平衡术

靶点选择是髓系CAR-T面临的最核心挑战。理想的靶点应当在白血病细胞上高表达、在正常造血干细胞上低表达或不表达。然而，现有候选靶点都有各自的局限性。

CD123：在约78%的AML细胞上高表达，尤其在白血病干细胞上，但存在内皮毒性和骨髓抑制风险。（17年ASH上报告了CD123的CAR-T临床试验，其结果并不理想并因脱靶毒性被叫停）

CD33：约90%的AML细胞表达CD33，但它在正常髓系细胞上也广泛存在，可能导致骨髓抑制影响正常造血恢复，并且可能与肝窦阻塞综合征相关。（解放军总医院和苏大附一最早做过相关临床，但缓解程度有限且持续时间较短）

CLL-1：在50-80%的成人AML中表达，不在造血干细胞上出现，且表达限于髓系安全性较好。（刘芳团队CD33&CLL-1的双靶和赵明峰团队的CLL-1单靶表现出较高的缓解率）

CD7：大约在30%的AML患者中表达，多见于高风险类型，且与化疗耐药相关。但CD7也存在于T细胞自身，易导致CAR-T细胞“自相残杀”，影响疗效。（ASH年会上报告了针对CD7的跨系CAR-T治疗AML的研究，缓解率可超过70%）

客观地说，目前尚无任何一个靶点堪称“完美”。中国患者的表达谱与西方存在差异，抗原漂移和骨髓微环境抑制也是现实难题。

多靶点CAR-T
应对抗原异质性的关键策略

单靶点的最大风险在于：白血病细胞群体内部存在抗原表达异质性，治疗后未被CAR-T识别的靶抗原阴性克隆会迅速扩增，导致复发。双靶点甚至三靶点CAR-T因此成为重要方向。

CLL-1/CD33双靶点是临床数据最丰富的组合之一。广州百暨基因的A-CAR028在11例R/R AML患者中ORR为82%，CR率达73%。另一项针对CD33/CLL-1双靶点的9例患者中有7例达到完全缓解。CD123/CLL-1双靶点也在探索中，初步数据显示可减少抗原逃逸复发。

更前沿的设计是 “逻辑门”多靶点CAR-T。“AND门”要求同时识别两个抗原才会激活，能精准区分肿瘤细胞与正常细胞；“OR门”则识别任一抗原即可，扩大杀伤覆盖范围。这些设计在小鼠模型中已展现出更低的脱靶毒性和更持久的抗白血病活性。需要强调，多靶点并非简单的“1+1=2”，目前多数双靶点研究仍处于I/II期，样本量偏小（通常10-30例），证据强度有待提升。

联合治疗
CAR-T不是孤军奋战

许多复发难治患者在接受CAR-T之前已处于高肿瘤负荷或免疫抑制状态，单独输注往往效果不佳。联合其他药物可以起到“清扫战场、增敏增效”的作用。

联合去甲基化药物（阿扎胞苷/地西他滨） 是目前最成熟的策略之一。去甲基化药物可上调AML细胞表面靶抗原的表达密度，使CAR-T更容易识别和杀伤。一项2024年临床试验显示，在CAR-T输注前给予地西他滨预处理，可将靶抗原阳性率从平均45%提升至72%，ORR从42%提升至61%。

联合维奈克拉（BCL-2抑制剂） 有理论依据。维奈克拉可诱导AML细胞凋亡，同时降低肿瘤微环境中抑制性细胞因子的水平。一项小样本研究中，维奈克拉联合CD123 CAR-T治疗R/R AML的3个月无进展生存率达58%，而单用CAR-T的历史对照为31%。但需警惕维奈克拉可能抑制CAR-T细胞活性，用药时序尚需优化。

联合免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体） 意在逆转CAR-T细胞的耗竭状态，主要用于CAR-T输注后评估确认存在T细胞耗竭的特定患者。

联合化疗作为清淋预处理是CAR-T的标准配置。传统清淋方案（氟达拉滨+环磷酰胺）对髓系肿瘤患者的骨髓抑制尤其严重，新型清淋方案（如低剂量环磷酰胺联合阿糖胞苷）已在临床试验中显示出更好的安全性。

我们共同的期盼
更精准、更安全、更普惠

在靶点层面，34种髓系抗原正在被系统筛选。多靶点与逻辑门设计有望大幅降低脱靶毒性。在安全性层面，表位屏蔽技术通过基因编辑让患者自身的造血干细胞“隐藏”靶抗原，实现“精准清除癌细胞、保护正常细胞”。在细胞来源层面，通用型“现成”产品有望降低成本和等待时间。在联合治疗层面，基于患者肿瘤抗原表达谱和微环境特征的“个体化联合方案”将成为标准路径——低靶抗原表达者联合去甲基化药物，高抑制性微环境者联合检查点抑制剂。

每一个新临床试验的启动都是在为更多人的明天争取答案。我们需要的不是盲目的乐观，而是基于证据的审慎希望——这份希望，正在一点一点地累积。

如果你想了解髓系CAR-T，请扫码添加好柿微信咨询。

参考文献：

[1] 广州百暨基因. CLL-1/CD33双靶点CAR-T疗法A-CAR028临床数据. ASCO 2021 摘要#7010；及2025年研究者更新报告.

[2] Haubner S, Subklewe M, Sadelain M. Honing CAR T cells to tackle acute myeloid leukemia. Blood. 2025;145(11):1113-1125.

[3] Wu H, et al. CAR-T and CAR-NK cell therapies in AML: breaking barriers and charting the future. J Transl Med. 2025;23(1):1163.

[4] Pollyea D, et al. Azacitidine pretreatment enhances CAR-T efficacy in AML by upregulating target antigens. Leukemia. 2024;38(9):1876-1885.

[5] Wang Y, et al. Venetoclax combined with CD123 CAR-T for relapsed/refractory AML: a pilot study. Blood Adv. 2024;8(15):4012-4021.

[6] Salzman GS, Kennedy VE. Cellular Therapies in Myeloid Malignancies: Where We Have Been, Where We Are Going, and Why It Has Been So Hard. ASCO Daily News, 2025.

编辑/排版：九九制

审核：十七