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中日友好医院孙伟教授:移植后骨坏死诊疗新进展

九九制 发表于 2023-7-25 20:43:51 [显示全部楼层] 只看大图 回帖奖励 阅读模式 1 1082
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为了帮助血液肿瘤患者更好地预防和治疗移植后缺血性骨病,让患者拥有正常活动的自由,在血液病数字诊疗专业委员会的组织下,6 月 27 日晚 7 点,专委会患教活动第一季特别邀请了中日友好医院孙伟教授做客直播间,就《移植后骨坏死诊疗新进展》给大家带来精彩的专题讲座。

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活动由高博医学(血液病)北京研究中心北京高博博仁医院李智慧医生开场与主持,高博医学(血液病)北京研究中心北京高博博仁医院造血干细胞移植科主任、医疗院长吴彤主任作开场致辞和活动总结,同时邀请了福建医科大学附属协和医院陈萍教授、大同市第三人民医院冯雅青教授、首都医科大学附属北京儿童医院秦茂权教授、北京大学第三医院王继军教授、新疆维吾尔自治区人民医院王晓敏教授、南方医科大学珠江医院杨丽华教授共同参与讨论。为了方便没赶上直播的暖白们学习了解相关知识,小屋特把这期讲座内容转录成了图文以供大家随时分享传阅,希望能对大家有所帮助。

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移植后的骨坏死在临床中十分常见,但是它的发生率各文献报道不一致。目前检索到的最早的一篇文献是 1987 年, 在 36 例骨髓移植患者中发现了 8 例骨坏死患者,这个比率非常高,另一篇文献是在 600 多例当中发现了有 28 例,这个发生率不一定准。孙伟教授现在给出的数据来源是最近的一篇文献, 4.3%~10% ,从临床观察来说,这个比例偏低。

有一个概念需要明确:只要有骨头的地方都可能发生坏死,不论这个位置有松质骨还是皮质骨,骨的末端(包括股骨头和股骨近端)的血运最容易受到损害,在微循环障碍以后出现骨细胞的缺氧缺血,最后出现坏死。另外,像胫骨平台(包括股骨远端和胫骨近端)也容易出现。

典型的病例:26 岁的女性,筛查后发现全身有 26 处的骨坏死,包括了肩关节、髋关节、膝关节、腕关节、踝关节等。一位对此有较深研究的欧洲作者发表在 《Bone Marrow Transplantation》的一篇文章最后写了一句醒目的话:“很多患者在治愈了一个致命性的血液性疾病以后,出现了一个致残性的并发症”,说的就是骨坏死

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各个关节都可能出现骨坏死,但是其中危害最大的是股骨头坏死,因为股骨头位置很特殊,是我们全身非常重要的一个负重关节,我们的体重、各种运动、日常生活(行走爬楼),都需要用到这个关节。

相较于其他关节,股骨头关节是进展最快的,我们见到的最快的一例是在数周之内,股骨头就塌陷了,导致人变成残疾的状态,所以相对来说针对骨头坏死的研究是最多的,也是目前骨科领域的一个挑战。

国内外骨坏死研究概述

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国内外非常多专家都在研究这一领域,最新的一篇关于近 20 年的骨坏死研究的文献计量学的分析显示,全世界范围内对骨坏死研究是以指数级上升的,从图表上可以看出,中国是对骨坏死研究非常热的国家,和美国都属于红色区域,我们的文献是全世界最多的,但是我们的影响力(引用量等)比美国要发表的文献低一些。

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其中引用最高、最有影响力的是美国的 Mont MA 教授,他是曾就职于 The Johns Hopkins Hospital ,后到 Mount Sinai Hospital 私立医院工作,他是一个高产的作者,大约每 10 年就要在骨科影响力最高的 The Journal of Bone and Joint Surgery-AMERICANVOLUME 期刊上发表一个关于非创伤性坏死的综述,1995 年、 2005 年、 2015 年分别发布,但是在 2020 年前他没有等再满 10 年就发表了一个,表明最近相关研究进展较多。

骨坏死诊断标准

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Mont MA 教授骨坏死诊断标准中特殊标准是:

1.股骨头塌陷
2.软骨下有新月征(股骨头坏死时呈顶部半月状软骨下断裂,股骨头软骨下骨小梁与软骨分离,X线表现在骨性关节面的下方出现了2-4mm宽的新月形透明带)
3.明确的发现股骨头内有死骨
4.骨扫描热区中有冷区
5.骨坏死诊断的金标准:MRI:T2 相双线征
6.活检真正发现有股细胞空陷率增加这一病理学证据

以上 6 点中出现 1 点即可诊断为股骨头坏死。

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非特殊标准需要与其他疾病相鉴别,临床上会遇到非常多疾病,例如 20 年前骨科专业大夫遇到了髋关节疼痛就会第一时间想到股骨头坏死,经过不断的科普及大家认识的不断提高就发现了有太多的疾病都会出现类似的临床表现。

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2022 年 5 月新的中西医股骨头坏死临床诊疗技术专家共识颁布,近期临床药物诊疗专家共识也会在《实用骨科》杂志发布。

非创伤性骨坏死认识不断深化

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总的来说大家对非创伤性骨坏死的临床和影像学的认识是在不断深化的,回归非创伤性骨坏死发生率的问题,之所以认为数据偏低是因为骨坏死发生后早期不做筛查就无法发现,例如 SARS 和 COVID-19 ,2003 年在 551 例北京市医务人员的筛查中发现了 176 例骨坏死,概率约为 33%。当年 SARS 从 3-4 月开始出现,到 7 月这个疾病就消失了,虽然当时有部分人出现了临床症状,但是绝大部分还没有症状,那时对所有使用过激素的医护人员统一进行 8 个关节的核磁共振的筛查后发现大约 1/ 3 有骨坏死。核磁共振检查在当时非常昂贵,总共花费了数千万。

目前骨髓移植后的患者一般不会做常规筛查,多为出现症状后再检查,所以 4.3%~10% 的比例相比于实际情况可能偏低。尤其是早期( ARCO Ⅰ、Ⅱ 期),使用普通的影像学手段,甚至是骨扫描,如果医生经验不足够丰富的话,在 Ⅰ 期、甚至 Ⅱ 期都发现不了,所以核磁共振检查是诊断的金标准,尤其是 Ⅰ 期患者,需要做核磁共振检查进行筛查。
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需要注意,不要把正常的变异诊断为股骨头坏死,例如常见的滑膜疝凹、红黄骨髓的转化等。骨髓移植后出现骨坏死的患者年龄相对偏小,孙伟教授见到的最小的才 5 岁就发现骨坏死,成年后红黄骨髓的转化会在核磁共振检查上出现异常信号,不要误诊为骨坏死给患者造成心理负担。

移植后股骨头坏死的保留(挽救)

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针对骨髓移植后的患者,我们的目标是尽可能保住自己的关节,因为目前的人工关节是有寿命的,所以能够避免,至少是延缓置换的时间是我们骨坏死研究的目标之一。保留住的关节,我们希望它有好的功能,如果已经塌陷,甚至是影响生活质量,最终就不得不实施人工关节置换。

从目前的共识来看,人工关节置换手术至少需要在 55 岁以上进行。尤其青少年患病后,需要做好整体的人生规划,保留关节到中老年甚至终生避免关节的置换是我们医患共同努力的重要目标之一。

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移植以后导致骨坏死原因很多,其中最主要原因可能与激素使用有关,还可能与使用的其他免疫抑制剂、酒精等相关。
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保留住关节需要准确的诊断和分期,还需要考虑患者自身修复能力,对是否需要手术干预做精准预测,所以需要综合分析患者身体情况制定科学的个体化方案。

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如何获得早期诊断和准确分期,需要完善的检查和专业的骨坏死医生做综合判断。

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做出准确的分期后,则需要按照共识做针对性的保守治疗、保髋手术或最终的人工关节置换术。

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保髋手术有其存在的必要性和可行性,目前我们的选择性很多,但当一种疾病有很多种治疗方法时就意味着治疗体系并不成熟,还没有一个让大家都肯定能给患者带来高获益的方法,所以当前保髋手术还在探索阶段。

国外保髋手术手段

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Mont MA 教授作为领域内影响力非常大的专家,在两年前 SCI 发表文章数就已过千了,他们中心针对保髋手术主要使用的方法是髓芯减压术( Core Decompressior )加骨移植

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法国的 Hernigou 教授的医院主要的保髋手术方式为干细胞治疗( Stem cell therapy ):浓集自体骨髓单个核细胞移植,通过移植促进成骨生长修复骨坏死,孙伟教授曾多次去往他们医院学习,他们有 2000 多例的经验,中日友好医院目前也有 700 多例的经验。

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荷兰拉德堡大学医学中心 Garderniers 教授团队主要使用打压植骨术( Impaction Bone Grafting ),在股骨上端打一个孔,将钻头通过股骨颈送至坏死的”烂心“部分,去除坏死的骨细胞,再通过这个孔把剪碎的异体骨填入其中,重新建立股骨头的骨性结构支架,为股骨头恢复新鲜的血液循环做好准备。手术后不久填入的异体骨就会和掏干净“烂心”的患者本来的股骨头牢牢地长在一起,一个坏死的股骨头从此新生。

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美国杜克大学 James R. Urbaniak 教授创建带血管游离腓骨移植术( FREE VASCULARIZED FIBULAR GRAFTING ),是切取一段有丰富血供的腓骨植入坏死的股骨头内,重建新的血液循环,达到不换头,保留自体的股骨头,维持有功能的髋关节的目的,目前国内已有医院引进此技术并大量应用于临床。

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大量应用于韩国和日本的截骨术,总的理念是将坏死区截断移至非负重区使坏死区得到修复,最著名的是日本的杉冈截骨术( Sugioka osteotomy )。

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美国宾夕法尼亚大学分期 ( Steinberg 分期)是 ARCO 分期的前身,宾夕法尼亚大学主要做骨移植及髓芯减压术等。

中日友好医院治疗方法

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中日友好医院结合最新的 ARCO 分期,以及股骨头坏死是否塌陷形成了自己的中日友好分期和诊疗流程。



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方法一:中日友好医院在治疗上尽量选择保守的、无创的治疗方式,例如体外冲击波治疗,目前已有 2000 余例的治疗经验。

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体外冲击波治疗的优势在于相对安全,无创且性能稳定,比如骨髓移植后出现骨坏死的患者们可能免疫力与治疗耐受力不足时选择体外冲击波治疗是非常合适的,中日友好医院也有专门研究且在 Bone Marrow Transplantation 杂志上发表过相关文章。

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65 岁免疫性疾病患者,通过体外冲击波治疗保住了髋关节

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方法二浓集自体骨髓单个核细胞&PRP 移植,目前已有 700 余例,浓集自体骨髓单个核细胞移植与血液病的骨髓移植不同,它从髂骨处取血。
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再就是现在 PRP 技术可采取静脉血(不到 10ml )。

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在透视下用 5mm 直径的空心钻经大转子减压与注射。

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成功案例

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方法三:打压植骨术(微创手术),手术开口,将坏死灶刮除之后原来坏死的地方便成了空腔,此时将人工骨或个体的其他骨头置入坏死区域并用专门手术器械打压结实。

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成功案例,
术后 10 年保住了髋关节

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方法四:钽棒植入术,经济费用较高,效果不足够理想,近十年已很少使用。

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方法五:旋转截骨术,创伤相对较大,但在适宜的情况下会取得较好效果。

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方法六:带与不带血管蒂腓骨移植、骼骨移植,肌骨瓣移植、 Trapdoor (创伤大)等。

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总的来说,保髋手术能够获得优良疗效,但需要早诊断早治疗,还需要精准的分期、分型来综合制定个体化方案,如果实在无法保住髋关节,尤其患者已达到一定年龄,也可实施人工关节置换术(十分成熟)。

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从上世纪 60 年代至今,经过了几十年的发展,人工关节置换术已经发展的非常完善,美国 90% 多的患者最终都会实施置换手术,随着科技的发展, AI 、机器人等都在这个领域开花结果,大家会采用更微创的方式进行手术,这个手术叫做 Forgotten Hip ,意思是做完手术后不觉得自己曾经做过置换手术。

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中日友好医院也牵头主编了股骨头坏死诊疗规范与指南。

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骨坏死是一个挑战,需要骨科医生不断地深入探索,各种保髋手段能够延缓和避免人工关节置换,即便到最后需要人工关节置换,这个手术也能使患者恢复正常生活。

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相较于血液疾病,骨坏死并非十分严重,且可防可治,一旦发现,无须过于惊慌,一定有办法可以治疗。

专家讨论   

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福建医科大学附属协和医院陈萍教授:

1. 我们中心没有把股骨头 MRI 检查列入到移植后常规检查中,您这边提到股骨头坏死早期诊断需要非常精准,糖皮质激素使用超过 2000mg 就是高危人群,我们半相合使用 ATG 和肠排或者急淋患者化疗中糖皮质激素使用累计用量很多都达到了 2000mg ,为了不错过早期诊断的机会,我们是否需要把这个检查列入到移植后常规检查中呢?

2. 移植后很多患者都会出现骨头疼的情况,我们是直接做核磁共振更直接有效吗?

孙伟教授:

1. 作为专业的骨坏死医生,从我们的角度考虑肯定是希望大家尽早筛查,但是涉及到花费性价比问题,可以再分情况处理。例如治疗中静脉注射激素大于 2000mg、使用时间超过 30 天的话,最早可能在 3-4 周就开始出现骨坏死,所以建议在 3 个月内去做筛查。考虑到能开展全身核磁检查的单位不多,八个关节、十个关节筛查费用大,以及低龄骨髓移植后患者无法长时间在密闭空间内检查的情况,一般建议有高危因素的患者做双髋、双膝两个关节的筛查

SARS 后骨坏死患者 176 例当中有大概 120  多例都是有髋关节的坏死,第二高发的就是膝关节。我们有个筛查规律,如果患者既没有髋又没有膝关节坏死时,那他几乎不出现其他地方骨坏死,相反出现髋+膝坏死再筛查其他关节,往往是一个多处特发性骨坏死,所以这两个关节是最高发且重要的。

2. 许多患者会有骨头痛的情况,但并非都是坏死,需要做筛查判断,如果没有出现骨坏死,则可能是肌肉、韧带等处出现问题,问题不大的话会逐渐缓解。

大同市第三人民医院冯雅青教授:

从骨科角度看,移植后 GVHD 的骨病和骨坏死从影像学我们如何识别?

孙伟教授:

骨坏死早期核磁会出现 T2 相双线征这一特征性表现,但 GVHD 不会有这一表现,以及 GVHD 从影像学会伴随着局部其他组织的一些表现,但骨坏死不会引起这些表现,骨坏死直到晚期股骨头塌陷再经过长期的磨损才可能出现骨关节炎增生等问题,如果有需要的话,我们也可以进行会诊判断患者情况。

北京儿童医院秦茂权教授:


随着移植数量的增加,我们儿科非常关注骨坏死的问题,以往大剂量激素后我们就会补点钙拍片子,现在会有营养科和内分泌学科一起关注儿童大剂量激素后骨坏死的问题对每个孩子做调理。

孙伟教授:

对于骨坏死发病率,我们要做的是提高早期诊断,不是所有的坏死都需要外科干预,目前美国对骨坏死的治疗相对激进,在患者低年龄时就进行置换手术,但是我们认为并不是所有患者诊断出骨坏死后就一定要外科干预,许多情况通过药物治疗、物理治疗就能有很好的效果,尤其是儿童患者,有着很强的修复能力,所以需要骨科医生综合判断、精准预测选择最合适的治疗手段。

北京大学第三医院王继军教授:


1. 临床上我们的患者不管是化疗还是移植,对激素的使用都经常超出  2000mg 、使用时间超过 30 天这个标准,高危人群里哪类人群是更容易骨坏死的?

2. 保守治疗什么药物比较有效?

3. 体外冲击波疗法有效率多少?

4. 目前关节置换可以维持多少年?

孙伟教授:


1. 高危人群里并非 100% 都会骨坏死,我们筛查后大概是 33.4% 的比例,哪类人群更易骨坏死,这是大约 20 年前自己的一个博士课题,这与患者的一些特殊的血液和基因情况相关,最常见的血液情况是高凝及低纤溶状态,有此类情况的患者在使用激素以后更容易引起骨内微循环障碍,还有例如像有抗性凝脂抗体等免疫情况也更容易造成血管损伤。基因上欧美认为凝血酶原Ⅱ基因异常更容易导致骨坏死,由于人种差异,我们很少受此基因影响,国内王辰院士团队报道 PAI-1 基因的4G/5G 多态性多态性与骨坏死有一定相关性,骨坏死不是一个单一致病性基因就能导致的疾病,它是多因素的。

2. 沮丧地说,目前还没有循证医学很充足的药物,但是大家临床经验性用药对患者还是有一定帮助,希望能再增加循证医学证据。比如双膦酸盐抑制破骨细胞对激素使用导致骨量减少骨质疏松还是有一定作用,凝血纤溶有问题早期使用低分子肝素,改善微循环药物比如前列地尔等,还有中医药都在探索。

3. 关于冲击波有效率,我们发表过文献,大家一起感兴趣的可以查看,我们做了将近 600 对的循证医学研究,是一个中短期随访,所以有效率约 80% ,针对 BMT (骨髓移植)患者研究后发现有效率相对低一些,大概在 50%-70% 。

4. 人工关节置换寿命国外有一篇获奖文献,法国 Hernigou 教授做了一个陶对陶假体 30 年的随访,当时的陶对陶的技术当然还不如现在成熟, 30 年还在继续使用的比例大约是 86% ,我们随访三代陶瓷、四代陶瓷假体使用的患者二十多年还在使用的比例是 90% 多,这个结果还是比较令人满意的。

新疆维吾尔自治区人民医院王晓敏教授:


体外冲击波疗法在什么时候用更好?

孙伟教授:

冲击波疗法相对于年龄很小骨骺线没有闭合的患儿来说是一个使用的禁忌,除此之外作为无创治疗的手段,几乎可以用于各个时期,包括到了晚期,作为姑息治疗的手段缓解症状也是可以用的。



患友答疑


问题一:
移植时或移植后如何进行补钙,怎么预防骨病的发生?

孙伟教授:

我们日常中的饮食足够我们的钙质补充,但是像使用激素这样的特殊情况,首先我们是肯定是高钙饮食(多喝牛奶等),考虑到乳糖不耐受的情况可以补充类似钙尔奇D等钙片, 750mg 一片的就足够了(这方面甚至内科医生比我们骨科医生更专业),补钙对预防骨病的发生是不是有效,还缺乏足够的循证医学证据

问题二:
如果骨头疼痛难忍,可以进行手术治疗吗?可以完全康复吗?

孙伟教授:

疼痛只是手术指征之一,确诊骨坏死不能单纯依靠疼痛,需要综合判断,如果不是骨坏死只是局部肌肉缺血等情况就不需要手术,确定是骨坏死的话,通过手术应该是可以让患者康复的。

问题三:
一边腿疼,另一边不疼,还能走路吗? 如何进行康复训练呢?

孙伟教授:

骨坏死绝大多数是双侧患病( 70%~80% 以上),有 20%~30% 的概率是单侧患病,或者有一侧进展得快另一侧在早期没有症状这种情况,但是出现疼痛以后,非要活动的话,首先还是做一个核磁,看另外一侧是否有坏死病灶。另外,早期需要保护负重,可以拄拐,但是不建议使用轮椅。

问题四:
饮食上怎么吃比较好? 需要额外补充大剂量维生素 D3 之类的吗?

孙伟教授:

饮食上刚才说了高钙饮食可能有一定帮助,维生素 D3 是促进吸收的,但也有一定的副作用,所以要在医生指导下科学使用。

问题五:
腰椎间盘突出,很疼,怎么治疗?

孙伟教授:

90% 以上的腰椎间盘突出是可以保守治疗的,包括做理疗、做物理康复锻炼等都比较有效。

问题六:
为了保护膝盖,做点什么样的运动比较合适?

孙伟教授:

保护膝关节,骨科医生最不推荐的运动是爬山、爬楼梯,很伤我们的膝关节,包括有些理疗或者康复运动(例如半蹲),我们都认为不是那么适合,当然这个是有争议的。就适合的运动来说,我们最推荐的是游泳,其次慢跑。关于慢跑,目前的循证医学证实对膝关节不是造成损伤,而是对促进关节液分泌和营养软骨有一定帮助。

个性化病例提问:

问题一:
2022 年确诊急性 T 淋巴细胞白血病,造血干细胞移植后 40 天,双侧髋关节疼痛需要做什么检查?

孙伟教授:

核磁检查。

问题二:
2020 年 10 确诊急淋 B ,2022 年 7 月复发进行 CAR-T 治疗、放疗,目前骨髓移植后七个月。左膝盖外翻,初次确诊化疗后腿走路没劲有点瘸,复发时腿痛疼难忍,CAR-T 时两腿走路不便,目前走路仍然没劲,坐久了或刚起床走路还是有点瘸,移植前核磁正常,钙跟维生素 D 都正常,骨密度低于同龄的 50% ,怎样让腿尽快回复正常走路? 需不需要定期拍片或核磁检查?

孙伟教授:

如果疼痛很严重,建议短期内对症使用一些抗炎镇痛药物,打断疼痛链路可能会有一些帮助,还可以做物理康复,骨科医生建议定期复查会更好(一般 3~6 个月)。

问题三:

白血病,移植后 12 年,吃了 8 年环孢素,请问吃这么长时间环孢素会对骨头有什么影响吗? 需要终身补钙吗?膝盖有过积水,这个和排异或者吃免疫抑制剂有关系吗?

孙伟教授:

膝盖积水问题不一定与排异和免疫抑制剂有关,但是长时间使用免疫制剂肯定会造成一定的影响,具体影响非常复杂,例如可能造成骨方面一些代谢问题的产生,需要定期检查、综合判断,内科医生可能更有经验。

问题四:
移植后三年整,目前诊断身体有多重问题,包括股骨头坏死,目前还在口服着很多药物。移植后一年时核磁共振提示股骨头坏死+骨质疏松,四年身高没有增长,目前没有疼痛,请问是否需要干预和治疗,股骨头坏死和骨质疏松是否可逆,后期会加重吗? 身高后期会恢复增长吗?(拍腕关节骨化中心提示 6 岁骨龄)

孙伟教授:

关于逆转的问题:小病灶的坏死是可以逆转的,骨质疏松是可以逆转的,但是具体的干预需要一个综合性的方案。因为不知道年龄,但是身高问题相对复杂,建议线下就诊。


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