在体外培养物及用HMA治疗的患者体内,测定了HMA治疗对原代人CD34+ CD38- AML LSC上的CD70表达的影响。在群落形成和重镀试验以及来源于患者的异种移植模型中,使用优化ADCC的抗CD70单克隆抗体(mAb)、cusatuzumab及效应死亡抗CD70 mAb,评估使用HMA和不使用HMA的情况下靶向CD70表达LSC的治疗潜力(Silence等,2014)。一项临床1期研究确定了该发现的临床相关性,该研究(NCT03030612)是在先前未经治疗的老年AML患者中采用单剂量cusatuzumab单药治疗,然后采用与HMA阿扎胞苷(AZA)联合治疗。研究了cusatuzumab的四种不同剂量(1、3、10和20 mg/kg,Q2W);每28天中有7天以75 mg /m2的剂量应用AZA。
研究结果
研究发现AML LSC对HMA治疗的耐药性是由CD70的上调介导的。CD70的上调触发了AML LSC上的细胞自主CD70/CD27信号传导。基于这些发现,假设HMA对CD70的上调可能使LSC更容易受到靶向CD70的干预。通过阻断性抗CD70 mAb和抗CD70 mAb cusatuzumab靶向表达CD70的 LSC,阻断CD70/CD27信号通路并介导ADCC和CDC作用,从而在群落形成和重镀试验以及异种移植模型中消除LSC。HMA与阻断性αCD70 mAb联合可在体内协同降低LSC数量,在NK细胞存在的情况下,加入增强ADCC作用的αCD70 mAb cusatuzumab时疗效更好。