分享

白血病治疗新靶点“Menin”,盘点全球7款临床研发管线

小屋播报 发表于 2024-7-3 10:44:56 [显示全部楼层] 只看大图 回帖奖励 阅读模式 2 341
本文来源:医药观澜

小屋引用的目的是为了进行白血病相关药物讯息传播。如无意中侵犯了您的权益,请联系我们,我们将予以删除。


2024年3月,美国FDA接受了在研疗法revumenib的新药上市申请,并授予其优先审评资格,用于治疗携带KMT2A重排的复发/难治性急性白血病患者。公开资料显示,revumenib是全球首款申报上市的Menin抑制剂,代表着白血病药物研发领域的一项重大进展。该进展也引发了业界对于Menin这一靶点在白血病治疗领域潜力和前景的关注和讨论。

白血病是一种恶性血液病,是威胁人类生命的常见癌症之一。根据病情恶化的速度,白血病可分为“急性白血病”和“慢性白血病”两大类。而根据出现病变的血细胞来源,白血病又被分为“髓系白血病”、“淋巴细胞白血病”等等。过去几十年中,尽管白血病的治疗取得了巨大进展,但由于白血病种类较多,即便是同一种白血病,也有很多不同的亚型,因此白血病患者仍存在巨大的未满足治疗需求。

当前,科学家们也在探索开发治疗白血病的新疗法,Menin就是备受关注的新靶点之一。尽管目前全球尚无Menin抑制剂获批上市,但已有多款Menin抑制剂在研产品进入临床开发。那么,Menin蛋白与白血病之间到底有何联系?全球范围内Menin抑制剂的开发现状是怎样的?它们又有望惠及哪些白血病患者?本文中就让我们一起来了解下。

dd8e51e80236c827b9ea151417e02397.jpg
图片来源:123RF

——✦Menin蛋白:白血病治疗领域的新靶点✦——

谈起Menin蛋白与白血病的关系,与两个基因的变异密不可分。

其一是KMT2A基因(以前称为混合谱系白血病 [MLL])重排。根据文献报道,约80%的婴儿急性淋巴细胞白血病(ALL)和5%~15%的儿童和成人急性白血病患者会发生赖氨酸甲基转移酶2A (KMT2A)重排[2]。KMT2A基因重排白血病的特征是HOX基因及其辅因子MEIS1的异常过表达。携带KMT2A基因重排的急性白血病患者通常预后较差,5年总生存率不到25%。

其二则是NPM1突变。核磷蛋白1基因(NPM1)突变发生在高达约30%的急性白血病中,是急性髓系白血病(AML)患者中最常见的基因变异。NPM1基因突变型AML亚群患者的基因表达谱与KMT2A基因重排的白血病相似,都有HOX基因(特别是HOXAMEIS1)上调的现象。

2686536cf15bace46666246177e45622.png
图片来源:123RF

研究表明,KMT2A基因重排和NPM1基因突变会导致血细胞退化或去分化,并表现得像它们起源于的干细胞一样,这会导致造血分化阻滞和白血病转化,而这一过程则依赖于由MEN1基因编码的Menin蛋白。Menin蛋白会与KMT2A产生的蛋白质相结合,这些蛋白质形成的复合物反过来与染色质结合,并开启由突变的KMT2ANPM1基因触发的异常信号通路。

研究显示,AML对Menin蛋白的依赖与HOXA和/或HOXB基因及其辅因子MEIS1的过度表达有关。除了NPM1突变和KMT2A基因重排白血病外,其他白血病基因型或复发性细胞遗传学异常也具有这种表达特征。因此,基于Menin-KMT2A相互作用开发的Menin抑制剂被认为是一种治疗白血病的有前景的新疗法,尤其是对那些携带KMT2A基因重排或NPM1基因突变的AML患者

——✦Menin抑制剂的开发✦——

根据文献报道,第一种小分子Menin抑制剂于2012年被开发出来,并在KMT2A基因重排白血病和NPM1突变AML模型中显示了临床前活性。羟甲基和氨甲基哌啶化合物代表了第一代Menin-KMT2A相互作用的小分子抑制剂,一系列羟甲基和氨甲基哌啶化合物被测试用于治疗各种恶性肿瘤。虽然这些化合物表现出了很强的抑制活性,但它们较差的代谢稳定性限制了体内药效学研究的进一步开展。

随着研究的进行,研究人员又鉴定出了一类新型小分子抑制剂(噻吩并嘧啶类抑制剂),它们具有良好的口服生物利用度和较强的靶标结合活性,被称为第二代Menin抑制剂。研究表明,这些Menin抑制剂表现出了良好的生物活性,没有造血功能损害,在小鼠中没有明显的组织和器官毒性。

大环肽样类抑制剂是研究人员基于Menin-KMT2A的相互作用开发而来,这类抑制剂通常拥有较低的分子量。在此基础上,研究人员又通过优化开发了Menin-KMT2A抑制剂,并于2020年首次在急性白血病中开展了临床试验[1]。

公开资料显示,目前全球范围内尚未有Menin抑制剂获批上市,但已有不少Menin抑制剂管线正在开发中,其中有些已进入到临床阶段,进展最快的已经向FDA申请上市

临床研究阶段的Menin抑制剂管线

851f6507f74ea3e157d52177a3ca7b88.png
注:本表由《医药观澜》根据公开资料梳理,为不完全统计,如有遗漏,欢迎补充

Syndax公司:revumenib
4b7b28abc5d61c948fa5d6cb048f6965.jpg
Revumenib是Syndax公司正在研发的一种针对Menin-KMT2A相互作用的强效、选择性小分子抑制剂Nature杂志曾于2023年3月在线发表两篇文章介绍该产品及其首次人体研究数据,并表示这些数据确立了Menin抑制剂作为易感急性白血病亚型的治疗策略。2024年3月,Syndax公司宣布该产品的新药申请(NDA)获FDA授予[color=var(--weui-LINK)]优先审评资格,用于治疗携带KMT2A重排的复发/难治性急性白血病患者。该申请的PDUFA日期为2024年9月26日。

在治疗携带KMT2A重排的急性白血病人群的关键临床试验(AUGMENT-101)中,57名可评估患者中有23%达到完全缓解(CR)或带部分血液学恢复的完全缓解(CRh)。在达到CR/CRh且进行了最小残留病(MRD)评估的患者中,70%的患者MRD为阴性。患者中的总缓解率(ORR)达到63%。82%的纳入安全性分析的受试者报告了治疗相关不良事件(TRAEs)。51名患者(54%)观察到≥3级TRAE,最常见的是分化综合征(DS)、发热性中性粒细胞减少症和QTc(按心率校正的QT间期)延长。总体而言,6%的患者因TRAE而停止治疗,没有由于DS或QTc延长引起的治疗中断。

此外,revumenib治疗NPM1突变AML患者的关键试验队列已完成入组,Syndax公司预计在2024年第四季度公布该研究的顶线数据,于2025年上半年提交新适应症上市申请该产品此前已被FDA和欧洲委员会授予孤儿药资格,用于治疗AML患者;并被FDA授予快速通道资格,用于治疗携带KMT2A重排或NPM1突变的成人和儿科复发/难治性急性白血病患者。

Kura Oncology:ziftomenib


afbf393249a2077886f6033d39252089.png

Ziftomenib为Kura Oncology公司在研疗法,为一种针对Menin-KMT2A蛋白复合体之间相互作用的候选药物。该在研新药曾被猎药人网站列为2022年度[color=var(--weui-LINK)]10大“明星”小分子之一。目前,该产品单药治疗NPM1突变型AML患者正处于2期注册性临床研究阶段。2024年4月,Kura公司宣布ziftomenib已经获得FDA授予的突破性疗法认定,用于治疗携带NPM1基因突变的复发/难治性AML患者

根据2022年ASH大会公布的1期研究数据,ziftomenib表现出令人鼓舞的安全性和耐受性,作为单药治疗在每日600mg剂量下活性最佳,在20例NPM1突变型复发/难治AML患者中观察到30%的完全缓解率。然而,虽然在KMT2A重排患者也中观察到有意义的临床获益,但分化综合征的副作用使大多数患者无法接受足够的治疗来达到CR/CRh的缓解标准。对于KMT2A重排AML患者,Kura公司表示将进一步开发ziftomenib与化疗的联合疗法。

今年1月公布的联合疗法数据显示,ziftomenib与标准治疗方法,包括阿糖胞苷/柔红霉素(7+3)和venetoclax/阿扎胞苷(ven/aza)联合使用表现出令人鼓舞的安全性和耐受性,可以在降低分化综合征风险的同时持续给药。其中,所有新诊断的AML患者接受ziftomenib和7+3治疗均达到完全缓解(CR),计数完全恢复,CR率为100%(5/5),其中包括4例NPM1突变AML患者和1例KMT2A重排AML患者。

强生(Johnson & Johnson):JNJ-75276617

Bleximenib(JNJ-75276617)是Menin-KMT2A相互作用抑制剂。在2023年11月,强生曾在国际期刊Blood上公布了JNJ-75276617单药治疗KMT2ANPM1变异的复发/难治性急性白血病成人患者的首次人体1期研究结果。


2aa6a37640433b8e32ce7d20488d2d38.png

安全性数据显示,30 例患者出现≥1次治疗相关不良反应(TRAE),最常见的是分化综合征 (DS)。5例患者出现剂量限制性毒性 (DLT)。有效性数据显示,在41例有疾病评估数据的患者中,26例患者的骨髓疾病负担减轻。其中,16例患者的骨髓原始细胞减少≥50%。在最高剂量水平下,≥3名患者(90 mg BID;n=8)的ORR为50%。在对≥3例患者(≥45 mg BID;n=20)的更高剂量水平的评估中,ORR为40%,7名应答者在治疗中。该研究认为:JNJ-75276617单药疗法具有可接受的安全性、令人鼓舞的抗白血病活性

471cc95aff76a8e05dd8d6a9953649eb.png

在2024年6月举行的EHA年会上,研究人员还报告了JNJ-75276617联合venetoclax和阿扎胞苷治疗伴有KMT2A重排或NPM1突变的复发/难治性急性髓系白血病的1b期研究结果。安全性数据显示,87%(39/45)的患者至少经历一次TRAE,以恶心、呕吐和血小板减少最为常见。60%的患者观察到≥3级TRAE,22%的患者观察到单独归因于JNJ-75276617的TRAEs。迄今为止,尚未报道分化综合征(DS)、QTcF延长、肿瘤溶解综合征(TLS)以及限制性毒性(DLT)

在JNJ-75276617 BID剂量水平为50mg的疗效数据集中,ORR(≥PR)为86% (18/21),CR/CRh/CRi(即cCR)率为48%,CR/CRh率为24%。对于先前有VEN暴露的患者,ORR为82%,cCR为36%,CR/CRh为18%。疗效数据集中至首次反应的中位时间为23天,至cCR的中位时间为52天。在所有剂量递增队列中(n=45),9名应答者停止治疗并继续进行同种异体移植,另外11名患者仍在积极治疗,其中1名患者接受研究治疗超过12个月。

烨辉医药:BN104

d94d12c78adb3bce98819ef51a83c163.jpg

BN104是烨辉医药首个自主研发项目,为一款新型、高选择性的口服Menin抑制剂该产品曾获FDA授予孤儿药资格和快速通道资格,分别用于治疗AML和复发/难治急性白血病。2023年,该产品相继在中国和美国获批IND,并于2023年10月在中国完成首例患者给药。目前,BN104正在1/2期临床中评估治疗复发/难治急性白血病的疗效和安全性。目前该药的1期临床研究剂量递增阶段已经顺利结束,正在进行剂量优化来选择2期推荐剂量。

据烨辉医药公开资料介绍,在临床前研究中,BN104展现出了优异的疗效和明显更大的安全窗口。在急性髓系白血病移植瘤的临床前动物模型中,BN104表现出高效的抗癌活性。在保持治疗有效性的同时对hERG(一种离子通道)几乎不存在抑制作用,且其设计旨在避免QTc延长风险,具有潜在更好的安全性
住友制药(Sumitomo Pharma):DSP-5336

5cc1b80f4474dbfd5e74bc8d7ef6bf81.png

DSP-5336是住友制药在研的一款Menin-KMT2A相互作用抑制剂,目前正在开展针对复发或难治性急性白血病患者的1/2期临床研究,该产品还曾获FDA授予用于急性髓性白血病的孤儿药资格。

今年6月,住友制药在欧洲血液学协会(EHA)年会上口头报告了DSP-5336的最新临床数据。在KMT2A重排和NPM1突变的患者中,在剂量为140mg每日两次或更高时,两组中观察到一致的缓解情况,在共21例研究中心检测到伴有KMT2A重排或NPM1突变的患者中,12例(57%)患者获得客观缓解,5例(24%)患者获得CR/CRh。迄今为止,DSP-5336仍然具有良好的耐受性,没有观察到剂量限制性毒性。

第一三共(Daiichi Sankyo):DS-1594
30070a581d27f3301c5d5fdedf6233df.jpg

DS-1594是第一三共在研的一种有效的选择性小分子Menin抑制剂。该产品旨在靶向并破坏Menin和MLL的蛋白-蛋白相互作用,抑制白血病细胞的生长和增殖。在临床前研究中,DS-1594显示出对AML和ALL细胞的选择性生长抑制,并在AML模型中显示出稳健和持久的抗肿瘤活性,具有可接受的安全性。目前,研究人员正在开展该产品治疗复发/难治急性白血病的1/2期临床研究。

和黄医药:HMPL-506

17d8588986926086220737a7b3e45eb7.png

HMPL-506是一种研究性的新型、高选择性靶向Menin蛋白的口服小分子抑制剂。在今年美国癌症研究协会 (AACR)年会上,和黄医药公布了HMPL-506的初步临床前数据。该产品在KMT2A重排和NPM1突变的白血病细胞系模型中展示出较强的抑制活性,在体外和体内试验中与阿扎胞苷、维奈克拉或吉瑞替尼联用在KMT2A重排的白血病中均起到协同抗肿瘤作用。该候选药物还表现出良好的药代动力学特征、高选择性和低心脏毒性风险。今年6月,和黄医药宣布启动HMPL-506用于治疗血液恶性肿瘤的1期临床试验。

除了上述产品,还有一些其它的Menin抑制剂正在开发中,限于篇幅,不再一一介绍。希望随着研究的进展,Menin抑制剂研究领域能够取得更多进展和突破,早日为白血病患者带来更多新的治疗选择。
回复

使用道具 举报

已有(2)人评论

跳转到指定楼层

139

主题

3296

回帖

1万

积分

取暖器

Rank: 6Rank: 6

积分
11231
皮皮鲁 发表于 2024-7-4 09:23:02 来自: 中国河南信阳
牛啊牛啊,mll 的春天来了
回复

使用道具 举报

1

主题

7

回帖

21

积分

小萌新

Rank: 1

积分
21
宋心 发表于 2024-7-6 18:42:24 来自: 中国江苏
有仿吉瑞替尼药吗  吃不起
回复

使用道具 举报

本版积分规则