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对于复发或难治性急性髓系白血病（AML）患者来说，每一次治疗失败都意味着希望更加渺茫，尤其是那些已经接受过异基因造血干细胞移植后仍然复发的患者，治疗选择几乎走到了尽头。
2026年，国际权威期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（影响因子52.7）发表了一项由北京大学人民医院黄晓军院士团队、昌平实验室和清华大学合作完成的重要研究成果——全球首个靶向LILRB4的STAR-T细胞疗法用于复发难治性AML的临床试验。
这项研究为那些几乎“无药可用”的患者带来了新的可能性。
LILRB4是什么？ 为什么选它作为靶点？
要理解这项疗法，首先需要回答一个问题：为什么以前的免疫疗法在AML上效果不佳？
大多数AML相关的靶点（如CD33、CD123）不仅存在于白血病细胞上，也存在于正常的造血干细胞上。这就像“敌我不分”——免疫细胞攻击白血病细胞的同时，也会误伤正常的造血干细胞，导致严重的骨髓抑制。
而LILRB4（也叫ILT3）是一个不同的选择。它主要表达在单核细胞来源的AML细胞上，在正常的造血干细胞上几乎检测不到，更关键的是，LILRB4还在白血病干细胞上表达——这意味着针对它的治疗有可能清除白血病的“病根”。
临床上，LILRB4高表达的AML患者预后更差、生存期更短，这说明LILRB4不是一个“旁观者”，而是真正参与了白血病的进展。
LILRB4是一个在白血病细胞上高表达、在正常造血干细胞上基本不表达的靶点，既能精准打击癌细胞，又能最大程度保护正常造血功能。
STAR-T： 比传统CAR-T 更“聪明”的免疫细胞疗法
很多患者可能听说过CAR-T疗法——它在B细胞白血病和淋巴瘤中取得了巨大成功。但CAR-T在AML上遇到了困难：一方面是因为缺乏好的靶点，另一方面是因为CAR-T对表达量较低的抗原不够敏感。
本研究采用的是一种名为STAR-T（合成T细胞受体和抗原受体）的新型免疫细胞疗法。它究竟有什么特别之处？
1. STAR-T与传统CAR-T的区别
| | | 结构基础 | 基于抗体片段（scFv） | 基于T细胞受体（TCR）结构 | 信号激活 | CD3ζ链单独激活 | 完整TCR信号通路激活 | 抗原灵敏度 | 相对较低 | 更高，可识别低表达抗原 | T细胞耗竭 | 较易发生 | 相对较低，持久性更好 | 双靶点构建 | 结构复杂 | 更简便，天然适合双表位设计 |
简单来说，STAR-T像“升级版CAR-T”，保留了人体T细胞天然的信号激活方式，对低抗原表达肿瘤细胞表现更出色。
2. 为什么用“双表位“设计？
本研究用两种识别LILRB4不同部位的纳米抗体构建STAR-T细胞，命名为DE STAR-T。这意味着即使肿瘤细胞在其中一个结合位点发生突变，另一个仍然可以发挥作用，大大降低了肿瘤“逃逸”的可能性。
双表位设计的优势：杀伤力更强、减少抗原逃逸、细胞因子（IFN-γ、IL-2）分泌更充分。
▲ 文献原图 Figure 1 | STAR-T结构、体外杀伤与体内实验验证
治疗流程：从采血到回输
下表展示了DE STAR-T治疗的完整流程：
| | | | | | | | | | | GMP实验室中将T细胞改造为DE STAR-T细胞 | | | | | | | | | | | | | | | |
以上为典型流程，具体情况需由主治医生个体化制定。
▲ 文献原图 Figure 2 | 临床试验设计流程与剂量递增方案
从2023年5月到2024年6月，研究共入组了12例LILRB4阳性的复发难治性AML患者，均为M4或M5亚型。最终有9例患者接受了细胞输注。
这些患者的情况非常严峻：
- 中位年龄36岁（范围25-60岁） - 77.8%（7/9）的患者在异基因造血干细胞移植后复发- - 平均已接受过3线治疗（范围1-5线） - 输注前骨髓中的原始细胞比例中位数为28.4%- LILRB4阳性率中位数高达74.6%
换句话说，这是一个“已经无路可走”的患者群体——标准治疗失败、移植后复发、疾病处于活动期。在现有治疗手段下，这类患者的中位生存期通常只有2-4个月。
| | 中位年龄 | 36岁（范围：25-60岁） | FAB分型（M4/M5） | 4例 / 5例 | 既往移植史 | 7例（77.8%） | 既往治疗线数（中位） | 3线（范围：1-5线） | 骨髓原始细胞（中位） | 28.4%（范围：6.0-81.5%） | LILRB4阳性率（中位） | 74.6%（范围：44.0-94.4%） | 剂量组 | DL1-DL4（1×10⁶/kg至1×10⁷/kg） |
| | | CRS | 83.3%（5/6），均为1-2级 | 托珠单抗或激素治疗后均完全缓解 | 神经毒性(ICANS) | 0例发生 | — | 血液学毒性 | 几乎所有患者≥3级血细胞减少 | 输血支持+感染预防 | 感染 | 3例因严重感染死亡 | 与重度中性粒细胞缺乏有关 |
任何新疗法，患者最关心的问题永远是：安全吗？这项研究交出了一份令人安心的安全性答卷：最令人关注的两个并发症——
- 神经毒性（ICANS）：0例发生- - 严重细胞因子释放综合征（≥3级CRS）：0例发生
细胞因子释放综合征（CRS）是免疫细胞疗法最常见的副作用，表现为发热、低血压等。在本研究中，83.3%的患者出现了CRS，但均为1-2级（轻中度），经过托珠单抗或激素治疗后全部完全缓解。
但研究中确实出现了严重的不良事件：
- 所有患者均出现了3级以上的血细胞减少 - 3例患者在输注后28天内因严重感染死亡
需要说明的是，这3例死亡均发生在重度中性粒细胞缺乏（ANC < 100个/μL）的背景下，经多学科专家评估，被认为与感染相关而非治疗本身的剂量限制性毒性。
对患者来说这意味着： LILRB4 STAR-T本身的安全性特征良好——没有出现CAR-T最令人担忧的严重神经毒性和重度CRS。但感染风险是真实存在的，尤其是在输注后的骨髓抑制期。未来的临床管理中，严格的感染防控将是重中之重。
在完成疗效评估的6例患者中（中位随访10.7个月）：
最佳总缓解率（ORR）为50.0%（3/6）——
- 1例达到完全缓解（CR） - 1例达到形态学无白血病状态（MLFS） - 1例达到部分缓解（PR）
▲ 文献原图 Figure 3 上：患者治疗反应时间分布（Swimmer’s Plot）；下：Kaplan-Meier总生存曲线
长期生存：中位随访10.7个月，1年总生存率44.4%（95% CI: 21.4%-92.3%）。这类终末期患者接受标准挽救治疗时中位生存仅2-4个月，44.4%的1年OS令人鼓舞。
2例患者在通过STAR-T达到缓解后，桥接了第二次或第三次异基因造血干细胞移植，至今已维持微小残留病（MRD）阴性完全缓解超过16个月。另有1例患者在首次缓解后复发，接受了第二次STAR-T输注后再次获得部分缓解——说明这种疗法可以重复使用。
研究发现，所有临床应答都出现在接受高剂量STAR-T细胞的患者中。
值得注意的是，高剂量组中绝大多数患者使用的是来自半相合供者的异体T细胞（仅P5为自体），而低剂量组以自体T细胞为主（P4为异体）。这一剂量与T细胞来源的混杂因素，使得"剂量-疗效"关系的解读变得复杂。
但单细胞RNA测序进一步揭示，无效组患者自体T细胞在治疗前就可能存在功能受损——这为未来优先考虑供者来源T细胞提供了重要线索。
▲ 文献原图 Figure 4 | 各患者（P1-P9）输注后STAR-T拷贝数与LILRB4+白血病细胞比例变化；应答组 vs 非应答组峰值拷贝数比较
▲ 文献原图 Figure 5 | 治疗有效(CR)与无效(NR)患者骨髓微环境对比，揭示M-MDSC通过LGALS9/MIF通路抑制T细胞的关键机制。
作为一项I期临床试验，本研究存在客观局限：
① 样本量小——仅9例接受治疗、6例可评估疗效； ② 随访时间有限——中位10.7个月，长期疗效待观察； ③ 所有缓解患者最终均复发——单靠STAR-T不足以根治，需联合移植等手段。
未来优化方向：
Q1：这项治疗适合我吗？ 目前处于临床试验阶段，主要适用于LILRB4阳性M4/M5亚型R/R AML，特别是移植后复发、常规治疗无效的患者。需经严格筛选方可入组。
Q2：治疗过程痛苦吗？ 采血和细胞回输本身多数患者可耐受。真正的挑战是预处理化疗后的血细胞下降（需住院隔离）和CRS（本研究中均为轻中度，药物可控），以及感染风险。
Q3：主要副作用有哪些？ 最常见的为血细胞减少和感染。最令人放心的信号是无ICANS发生（传统CAR-T最常见的严重并发症）。
Q4：能根治AML吗？ 目前不能，所有缓解患者最终均复发。但STAR-T可作为"桥接"，帮助患者获得缓解后接受移植。本研究中已有2例通过桥接移植维持MRD阴性CR超过16个月。
LILRB4 STAR-T是AML免疫细胞治疗领域一项里程碑式的探索，首次证明：LILRB4是安全有效的靶点；STAR-T在低抗原表达下仍能发挥强大杀伤力；双表位设计降低肿瘤逃逸可能；无严重神经毒性。
虽然目前尚不能根治AML，但它为难治性患者——特别是移植后复发人群——提供了新的治疗选择和桥接移植的机会。科学的进步从来不是一蹴而就的，每一个"第一次"都值得被铭记。
参考文献：
Lv M, Zheng H, Pei X, et al. Dual epitope anti-LILRB4 synthetic T-cell receptor and antigen receptor (STAR)-T-cell therapy for relapsed/refractory acute myeloid leukemia. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2026;11:203.
声明：本文仅供科普参考，不能替代专业医疗建议。具体治疗决策请咨询您的主治医生。
编辑：九九制
排版：慧心 审核：十七
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