黎纬明教授谈慢粒｜治疗慢粒都有哪些药物和方法？

治疗慢粒都有哪些药物和方法？疗效如何？

(一)分子靶向药物

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是人类世界第一个分子靶向药物，也是目前国内外所有指南推荐的慢粒首选治疗方案。TKI能针对性抑制前面所说的BCR::ABL1融合基因产生的具有异常活性的酪氨酸激酶(图1-4-1),进而抑制慢粒细胞的繁殖，并促进其衰亡。靶向药物通过血液循环系统被输送到全身，锁定目标为有BCR:ABL1融合基因的魔王家族，就像是导弹精确打击目标一样，而对正常细胞的影响则很小，因此不良反应不大。使用这种精准杀伤武器，能有效消灭魔王家族，阻止它们对人体的破坏，进而控制疾病。

伴随TKI对魔王家族不断取得的辉煌战绩，人类也越发强大，陆续研发了第一代TKI伊马替尼，第二代TKI尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼、氟马替尼，第三代TKI奥雷巴替尼、泊那替尼等系列药物，并且新型的TKI武器还在持续研发中，如靶向BCR.:ABL1肉豆蔻酰口袋的变构抑制剂(STAMP抑制剂)。自从伊马替尼上市后，人类和慢粒的战役发生了根本性的变化，慢粒也从一个存活期3~5年，基本上只有骨髓移植才能彻底战胜的癌症，变成了一个像糖尿病、高血压一样可控可治，并且绝大部分患者可长期存活的慢性病，慢粒家族也从肆无忌惮、人见人怕的白血病变成可以和人类长期和平共处的温和敌人。

目前医学研究证实，慢性期慢粒患者使用TKI治疗后，其10年存活率在90%左右。在中国的真实世界研究数据显示，用于初诊慢粒患者一线治疗的3种二代TKI:尼洛替尼、达沙替尼和氟马替尼，比一代药物具有更好的疗效。在这里要跟大家解释一下这个医学数据，比如10年的总体存活率为90%,不是说90%的患者只能活10年，而是说，比如有100个患者，诊断慢粒慢性期后服用了TKI,医生每年都会统计这100个患者的存活情况，那么10年时间过去后，有90个患者还活着，就得出使用TKI治疗的慢性期慢粒患者的10年总体存活率为90%的结论，而这90个患者今后很长时间也会继续很好存活!所以说，TKI治疗慢粒疗效非常好，因此成为世界公认的和慢粒家族作战的首选武器。

在这里要跟大家强调:靶向药物TKI治疗慢粒的效果主要针对的是慢性期，而不是加速期或急变期，即要趁慢粒在慢性期用药，也就是慢粒的破坏力还没有增强之前向它们开战，效果是最好的，才可以很好地控制病情。但如果进人加速期甚至急变期，那情况就大不一样了!此时由于白血病的生物学特性已经发生变化，这些靶向药物的有效率将大打折扣，远远低于在慢性期时的疗效，甚至对相当一部分患者已经完全无效了。这就像是对抗一个已经升级的对手，战斗变得愈发艰难，所以抓住早期的机会至关重要，别让它们有机会变得更强大。

此外，大家要注意的是，因为慢粒属于慢性白血病，与急性白血病相比，进展较为缓慢，慢性期可延续2~3年甚至更长时间，这部分患者，即使不使用特殊药物，2~3年内也可能不会出现严重不适症状而自我感觉良好。因此有些患者得过且过，不愿意服用TKI治疗。还有些患者初期服用了TKI药物，随着症状的好转又随意停药或者减量服用。上述这些行为，都会给慢粒魔王默默修炼、增强破坏力的机会，从而导致病情恶化。进人中晚期再用药就很难取得满意的效果了，仿佛是将战斗的主动权拱手让给了魔王!别让这种轻视成为治疗的绊脚石，早早采取行动才是制胜之道。所以患者在诊断慢粒后，要在仍处于慢性期时尽快使用TKI，并且要坚持长期规范使用，这样慢粒才是一个可以得到良好控制、具有长存活期的慢性病。

(二) 化学治疗

1. 羟基脲 特点是起效快，作用时间短，可快速降低白细胞而不良反应较少，对缩小脾脏也有较好效果，目前主要用于诊断初期的降白细胞治疗。但这些都是表面上的疗效，也可以说羟基脲是治标不治本的药物，对疾病的进展，也就是对患者由慢性期逐渐进展为加速期、急变期的过程没有任何阻止作用，也不能让融合基因、异常染色体转阴。而且容易使患者产生侥幸心理，以为服用羟基脲等药物，暂时控制白细胞升高、脾脏增大等表面症状，就能长久控制病情，而不必使用靶向药物。殊不知危险在悄悄逼近，这正给了魔王修炼升级的机会，等到疾病进入加速期、急变期，有严重症状出现时患者再来就医，魔王已经升级完毕，靶向药也不是它们的对手，患者就错过了最佳治疗时机，后续治疗就极为困难了。

2. a干扰素(interferona,INF-a)这种药物具有抗肿瘤细胞增殖、抗血管新生、细胞毒等作用，对慢粒细胞有杀伤作用。常规剂量每次300万~500万个单位，皮下或肌内注射，每周3~7次，持续使用。该药物有一定疗效,Ph染色体转阴率约为13%，因此现在适用于TKI耐药、有严重不良反应无法耐受且不适合异基因造血干细胞移植的慢性期慢粒患者，此外各种原因(如经济困难)导致暂时无法应用TKI治疗的或无法坚持长期使用TKI的慢性期患者也可考虑使用。

(三) 异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)

该方法就是俗称的骨髓移植。在TKI出现之前，骨髓移植作为可以治愈慢粒的方法，曾是治疗慢粒的首选方法，可使80%左右的患者获得治愈而长期存活。慢粒魔王在人体内居住于造血系统(也就是骨髓内)，骨髓移植就是原子弹这类终极武器，通过直接将慢粒居住地夷为平地，而将其赶尽杀绝，然后再派配型相合的健康造血干细胞进人骨髓重建造血系统。但随着生物导弹TKI的出现并证实其卓越的疗效，异基因造血干细胞移植因供者难寻、费用较高、移植相关不良反应较大、死亡率较高等缺点，已基本被TKI取代。如今，它已不再作为慢粒治疗的首选，而成为二线甚至三线以后的治疗选择，只有当其他办法控制不住慢粒魔王的时候才不得已选用。目前主要适用于:对三代和/或阿思尼布耐药、对所有可用TKI不耐受，以及初诊为急变期或从慢性期进展至急变期的患者。