曹星玉教授：特异性TCR-T细胞疗法或为移植后常见感染新武器

本文来源：医学界血液频道

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第63届美国血液学年会（ASH）将于2021年12月11日-14日以线上线下相结合的形式召开。作为全球血液学领域的学术盛会，其使命在于促进血液病研究及诊治水平的提升，汇集来自100多个国家的数万余名行业精英参会，分享并探讨有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究成果。

陆道培医疗集团造血干细胞移植科主任医师曹星玉教授团队在ASH 2021大会上围绕“A Novel CMV-Specific TCR-T Cell Therapy Is Effective and Safe for Refractory CMV Infection after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation”的重要进展进行了分享，医学界血液频道特邀曹星玉教授进行采访，为广大临床医生讲解个人学术见解。

控制CMV感染发病，应做到分层防治、合理用药

在健康成人中，巨细胞病毒（CMV）感染十分常见，病毒通常处于潜伏状态；但对于免疫抑制或缺陷患者，如异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）术后患者，CMV感染却是威胁患者生命的并发症之一。

CMV感染激活后带来的危害多样，影响患者生存质量。为避免这些危害，判断allo-HSCT患者术后的CMV激活风险是一大关键。曹星玉教授谈道：“在allo-HSCT术后的患者体内，CMV可能会激活，引起CMV相关疾病，包括CMV视网膜炎、膀胱炎、肠炎、肺炎等，导致失明、肉眼血尿、便血、呼吸困难，严重情况下可危及生命。根据过往的临床经验，可从以下几个方面考虑CMV激活的高危因素：

1、造血干细胞移植供者CMV血清学检查为阴性，受者检查为阳性，CMV激活可能性较大。

2、采用亲缘单倍体移植、非血缘移植、发生移植物抗宿主病（GVHD）的患者，需注意CMV激活的高危险性。

3、免疫抑制剂使用时间较长、剂量较大的患者，也应注意预防CMV激活。

关于CMV感染在allo-HSCT术后患者中的发病现状，曹星玉教授答道：“根据陆道培医院的数据，接受allo-HSCT的患者CMV感染发病的总体发生率约为70%。同胞全相合移植的CMV感染发病的发生率低于亲缘单倍体移植及非血缘移植，约为30%，而后两者约为80%。关于难治性CMV感染发病的相关数据尚未得到最终结果。”

对于接受allo-HSCT的患者，临床上应预防CMV感染发病，在发病时给予相应措施。曹星玉教授谈道：“针对allo-HSCT患者的CMV感染发病，应做到分层防治。第一层自然是预防，在移植的预处理过程中，可以给予患者更昔洛韦以预防CMV激活；第二层是移植后定期监测CMV的DNA拷贝数，判断干预时机。在CMV-DNA拷贝数达到一定阈值时，应进行抢先治疗；第三层则是患者CMV感染发病时，给予相关治疗药物，包括更昔洛韦、膦甲酸钠、西多福韦及CMV高效价丙种球蛋白等。”

虽然防治CMV感染发病的措施已较为丰富，但仍有部分allo-HSCT术后的患者死于CMV相关疾病，CMV感染发病仍存在未被满足的临床需求。对此，曹星玉教授认为：“CMV感染发病的临床需求主要体现在两个方面，一为如何更精确地监测与预测CMV感染发病的可能性，目前针对CMV的监测主要为CMV-DNA的外周血拷贝数，但仅凭拷贝数决定干预时机并不完全准确，可能造成部分病人治疗不及时引起发病，部分病人治疗过度导致药物副作用过大，如更昔洛韦的骨髓抑制作用、膦甲酸钠的肾毒性等。目前有一些研究，通过监测外周血CMV特异性的CTL细胞数量等方法来判断CMV特异性细胞免疫的强弱，从而决定干预时机。

另一方面为如何在控制CMV的同时保持药物的低毒性，特别是allo-HSCT患者术后骨髓脆弱，药物的过度使用可能导致进一步的骨髓抑制，血象过低，则细菌、真菌感染将可能成为新的棘手问题。”

特异性TCR-T疗法展现治疗潜力，或可推广至更大领域

曹星玉教授团队在ASH 2021大会上分享了“CMV特异性TCR-T细胞疗法”治疗allo-HSCT术后难治性CMV的研究进展。关于该研究取得的主要研究成果，曹星玉教授介绍道：“CMV激活在allo-HSCT患者中较为常见，部分患者药物治疗效果较差或药物耐受性低，无法完成整个药物治疗疗程。该研究的目的便在于针对这个患者群体，给予了一种新的治疗方案。”

接受allo-HSCT的患者难以控制CMV感染发病，主要原因在于CMV特异性T细胞功能缺陷。该研究采用体外慢病毒转染方法，制备了CMV特异性TCR-T细胞，再回输至患者体内。前期临床研究结果显示，6例可评估患者中，6例患者TCR-T细胞均成功扩增，细胞数目达到首个峰值的中位时间为21天（10-28天），中位拷贝数为3.85×10 4拷贝/μg基因组DNA（范围：1.93×10^4-7.75×10^4拷贝/μg DNA）。

图1：TCR-T输注后患者外周血中TCR拷贝数水平

疗效方面，6例患者外周血CMV均成功清除，从CMV特异性TCR-T输注到第一次CMV清除的中位时间为41天（19-91 天）；在安全性方面，细胞因子释放综合征非常轻微，且未发现相关的神经毒性和GVHD。曹星玉教授谈道：“该前期结果证明CMV特异性TCR-T治疗效果较好，且毒性较低，为无法耐受常规治疗或效果不佳的患者，提供了一种新的治疗途径。”        


图2：TCR-T输注后患者血浆中CMV-DNA拷贝水平


难治性CMV感染的原因，一个在于特异性T细胞的功能缺陷，另一个则可能是CMV基因突变，因此常规药物治疗效果较差。无论是哪一种原因导致的发病，CMV特异性TCR-T细胞都具有较大的治疗及控制潜力。

关于这一成果带来的启示与相关问题，曹星玉教授进一步谈道：“当前的结果表明，CMV特异性TCR-T具有可观的临床应用前景。但依然存在相关问题待解决：一是如何进一步提高体外培养物中特异性TCR-T的细胞纯度；二是这项1期临床研究中制备的TCR-T主要针对HLA-A*11:01、24:02、02:01三个位点，能覆盖大约60%-70%的中国患者，未来还应进一步增加识别的位点数目；三则是T细胞的体外培养需要一定时间，这对于病情紧急的患者的可及性不高，如何制备通用性的TCR-T也是未来应突破的关卡。此外，如果在样本扩大后，CMV特异性TCR-T细胞仍能保持较好的疗效及安全性，也许可以考虑将T细胞治疗前移，甚至对部分高危患者进行提前输注，这些都是值得探讨的方向。”

CMV特异性TCR-T细胞制备的成功，提示着其余病毒特异性T细胞制备的可能性，为其他免疫缺陷患者带来获益。对此，曹星玉教授谈道：“不仅是CMV，针对腺病毒、EB病毒感染，也可以遵循相同思路，制备特异性的TCR-T细胞，进一步地，通过构建一种多基因载体制备针对若干病毒的TCR-T细胞，能覆盖移植后常见病毒感染，或可以有效降低患者移植后相关死亡率，提高移植质量。”

最后，曹星玉教授分享了allo-HSCT术后患者CMV感染防治经验：

1、确定移植患者是否存在CMV感染发病高危因素，密切监测CMV-DNA拷贝数，及时进行抢先治疗。

2、当前临床常规是在移植后100天内监测CMV，但对于部分高危患者、免疫抑制药物使用时间较长或剂量较高患者，可能会出现后发性CMV激活的问题，如CMV视网膜炎等，严重影响患者生活质量。对于此类患者，应适当延长监测时间。

小结：

CMV特异性TCR-T细胞疗法的初步成功为难治性CMV感染患者带来了新的希望，既适用于药物治疗不佳的患者，将来也可能通过提前输注作为预防手段之一。该疗法的成功或可进一步推广至更多不同病毒，成为控制移植后常见感染的有效武器。




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