一文概览丨急性T淋巴细胞白血病的概况

1. 定义

急性 T 淋巴细胞白血病（T cell acute lymphoblastic leukemia, T-ALL）是急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia, ALL）的一种病理类型，是由T 系前体细胞在骨髓和胸腺发生恶性转化以及克隆性扩增引起的血液系统恶性肿瘤。

由于正常造血功能被破坏并且肿瘤细胞集聚，可出现感染、贫血、出血及组织浸润等一系列临床症状。

2. 流行病学

T-ALL多发生于儿童和青少年，也发生于成人。T-ALL在儿童ALL患者比例约为10%~15%，成人患者比例约为 25%。从历史研究数据看，相比于B-ALL，T-ALL 的复发率高，缓解率差，且远期生存率低。T-ALL 在儿童ALL 临床分型中至少属于中危（intermediate risk，IR），单纯化疗治疗效果差，并且容易复发。随着治疗方案的改进，包括改善甲氨蝶呤（MTX）治疗剂量等；检测水平的提高，如监测微小残留病（Minimal residual disease，MRD）水平及手段的提高等，儿童T-ALL的预后已接近B-ALL，5年无事件生存率（Event-free survival，EFS）达到80％[1]。

成人T-ALL治疗后生存预后比儿童差，约50%成人患者在治疗缓解后一年左右复发，再次化疗的缓解率仅有30%~45%，最终只有40%的患者能长期生存，而且复发/难治型的T-ALL患者预后通常更差[2]。

3. 病因及发病机制

目前，对于其病因及发病机制并未完全明确，但 T-ALL与一些白血病发生的危险因素有关。如物理因素（电离辐射），化学因素比如苯及含有苯的制剂，遗传因素，特别是存在染色体畸变的人群以及其他血液病转化。

此外值得注意的一点是病毒感染与T-ALL发生相关性已得到证实，人类T淋巴细胞白血病病毒（HTLV-1）的感染与T-ALL的发生密切相关，是第一个被发现的可诱发人白血病的反转录病毒。其他与T-ALL发生相关病毒包括EB病毒和人疱疹病毒6等。

4. 临床表现

4.1 正常造血功能受抑制表现

同其他类型白血病一样，T-ALL可表现出正常造血功能受抑制的症状，如贫血，发热，出血等。

4.2 白血病增殖浸润的表现

肝脾显著肿大、纵膈占位，中枢神经系统白血病 ( Central nervous system leukemia，CNSL) 发生率高于B-ALL，20% T-ALL患者初诊时即存在 CNSL。

5. 实验室检查

5.1 血象

初诊外周血 WBC 计数明显升高，一项临床统计并表明，统计样本68例患者中，有68.2% 的患者初诊WBC计数 ≥50 × 10^9 / L。

5.2 MICM检测

形态学（Morphology）

骨髓中原始及幼稚淋巴细胞占20%以上为诊断依据，同时诊断还需要对白血病细胞进行表面抗原表达情况检测以进一步明确细胞来源。

免疫学（Immunology）

流式细胞仪检测原始/前体细胞胞浆 CD3 阳性则可诊断T-ALL，并且再根据其他 T 系标志分子表达情况分为4个亚型，具体分型如图1所示。

表1 T-ALL免疫表型分型

上述免疫分型对评估成人 T-ALL预后具有指导意义。T-Ⅱ和 T-Ⅲ是成人 T-ALL 常见类型，二者约占85%。

以往研究提示T-Ⅰ和 T-Ⅱ亚型完全缓解率（Complete remission，CR）显著低于T-Ⅲ和 T-Ⅳ( 56% 和 91% ) ，其原因可能与成人T-ALL中CD34、CD13及CD33 阳性表达高并且复杂核型比例高有关。但对于儿童的预后评估，T-ALL 免疫表型的意义不及成人。

另外2016 年 WHO 造血与淋巴系统肿瘤分类标准提出了一项暂定分类，即早期前体T淋巴母细胞白血病（Early T-cell precursor lymphoblastic leukaemia，ETP-ALL），其在细胞生物学行为和临床特征等方面与其他类型T-ALL 差异显著，具体包括如下几个方面[3]：

① 早期 T 前体细胞高表达造血干细胞标志分子CD34、CD117等，以及髓系标志分子CD13、CD33等，造血干细胞和（或）髓系标志分子阳性率≥25% ，使其具有髓系分化潜能，反而不具有淋系分化潜能;

② 不表达 CD1a和CD8或CD5弱表达，因此提示 ETP白血病细胞可具有干细胞生物学特征，如增殖活跃，自我更新增强；

③ FLT3 基因突变率（35%）高于Notch 突变率低（7.1%），58%的ETP-ALL存在RUNX1、IKZF1、ETV6、BCL2、GATA3和EP300等基因突变，提示靶向药物可能对ETP-ALL有好的治疗效果；

④ ETP-ALL约占儿童T-ALL的5. 5%～16. 2%，占成人 T-ALL 的7. 4% -11. 4%，由此可见，ETP- ALL无明显年龄分布特征，但成年人ETP-ALL分子遗传学分子生物学及表观遗传学改变异质性高；

⑤ ETP-ALL患者较非ETP的ALL患者预后差，10年总生存率（Overall survival，OS）和EFS 分别为 19%、22%。

细胞遗传学（Cytogenetics）

总体来讲，T-ALL 染色体易位发生率低于B-ALL，异常核型发生率约 25%～50% ，其中9p21区域小缺失所致p16抑癌基因失活最为常见，发生率可达70%，而此类染色体异常等与预后的关系尚不明确，基于染色体异常的T-ALL的分层治疗及预后判断仍需要继续探索。

分子生物学（Molecular biology）

T-ALL 分子遗传学异常及其涉及的信号传导路径与B-ALL也存在显著不同。涉及的基因通路主要有包括NOTCH、PI3K/Akt/mTOR、IL-7R/Jak/Stat等。

其中约有60% 儿童T-ALL具有Notch1基因激活突变，靶向Notch1 突变信号路径也是T-ALL治疗领域的重要进展。

5.3 其他实验室检测

由于T-ALL发生CNSL几率更高时，常出现脑脊液压力升高，白细胞增加甚至可在脑脊液找到白血病细胞。

6. 治疗

6.1 T-ALL的治疗原则

目前对于 T-ALL治疗仍采用与 B-ALL 相同的化疗方案，但根据T-ALL特点，其治疗原则上存在差异。T-ALL治疗推荐强烈全身化疗、注重 CNSL 防治。

由于T-ALL在诱导缓解过程中对药物反应不如B-ALL 敏感，因此，推荐强烈诱导化疗、力争短期内显著降低白血病负荷，有助于提高诱导化疗成功率率和降低复发率。对患者治疗效果及时评估，对预计需要进行异基因造血干细胞移植（Allogeneic hematopoietic stem cells transplantation，allo-HSCT）的患者，做好移植准备。在化疗、移植治疗的同时，应加强对症支持治疗，降低并发症的发生[2]。

ETP-ALL是ALL的高危亚型，治疗缓解率低，生存较差。ETP-ALL与相关基因突变和表观遗传学改变相关，因而分子靶向治疗可能对其疗效显著。

其中组蛋白乙酰化修饰基因参与T-ALL，尤其组蛋白乙酰化酶HDAC1，HDAC3在ALL中高表达，特别是ETP-ALL也呈现高表达状态[4]。组蛋白去乙酰化酶抑制剂HDACI在T-ALL以及ETP-ALL治疗中可能取得显著疗效。

临床试验报道在ALL治疗研究中，西达苯胺联合治疗组的2年无进展生存期（Progression free survival，PFS）为54.2%±16.2%，对照组为23.2%±17.6%，其中6例ETP-ALL及ETP-T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）患者在接受西达本胺联合化疗后均得到临床缓解。提示西达本胺可作为推荐药物治疗ETP-ALL/LBL[5]。

6.2 CNSL 的预防和治疗

CNSL 防治措施仍主要包括全身化疗、鞘内注射（IT）和颅脑放疗（RT）。

大剂量氨甲蝶呤（HD-MTX）、地塞米松（dexamethasone，DEX），在预防方面疗效显著。其中HD-MTX预防CNSL的作用尤为突出。如果MTX 有效作用浓度不足会降低MTX防治CNSL的疗效。

IT是防治 CNSL 的重要治疗手段，原则上推荐标危ALL给予 MTX-IT，而中危和高危ALL则采用MTX-阿糖胞苷-糖皮质激素三联IT（triple IT， TIT），对于WBC计数显著升高的T-ALL患者，IT时要避免外周血白血病细胞进入脑脊液导致CNSL发生。

6.3 T-ALL的最新治疗进展

① 递增甲氨蝶呤剂量疗法（CMTX）

研究表明，CMTX优于大剂量甲氨蝶呤（HDMTX），具有更高的无病生存率。CMTX治疗的患者中枢神经系统复发率和孤立骨髓复发率更低[6]。

② 奈拉滨治疗T-ALL安全有效

奈拉滨（Nelarabine）属于T细胞特异性药物，是一种细胞毒性脱氧鸟苷类似物的前药，通过干扰细胞中的DNA合成，阻止细胞失控增殖。COG AALL0434临床研究结果表明奈拉滨治疗初诊T-ALL具有一定的安全性和有效性。

③ 相关分子靶向治疗药物的研究进展

研究结果表明NOTCH通路活化在T-ALL发病中的作用至关重要，因此靶向NOTCH通路治疗T-ALL研究思路备受关注，其中γ－分泌酶抑制剂的研究最多。

γ－分泌酶抑制剂BMS-906024的试验数据提示：31%患者显示骨髓肿瘤细胞降低≥50%。但这种非选择性抑制作用于全身各系统会引发很多药物不良反应，最常见的是严重胃肠道反应，这也是广泛推广的阻碍。

PI3K/Akt/mTOR信号通路异常在 T-ALL 中也较为常见，PI3K/Akt/mTOR抑制剂PI-103联合NOTCH抑制剂，或联合c-myc抑制剂均提示对于T-ALL有显著治疗效果。

目前针对IL-7R/JAK/STAT 信号通路的靶向药物有IL-7R 单克隆抗体，处于临床Ⅰ期试验阶段，具体疗效仍需进一步评估。

④ 细胞免疫治疗

嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen receptor T cells,CAR-T）免疫治疗技术在T-ALL中疗效显著。最新研究指出供体来源的 CD7 CAR-T在治疗复发或难治性T-ALL，表现出有效的扩增，并实现了较高的完全缓解率和可控的安全性[7]。

7. 小结

随着T-ALL的发生与耐药相关的信号通路和分子靶点被发现，为明确T-ALL亚型分类、指导靶向治疗并判断预后奠定基础。儿童T-ALL的预后已得到明显改善，而成人T-ALL的预后以及药物急性、远期毒性及在缓解复发性方面等方面的治疗仍需进一步探索。

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