本文来源：Htology
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首届个体化儿科癌症护理峰会上，费城儿童医院血液恶性肿瘤主任、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院儿科副教授Sarah K. Tasian博士称，商用嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗急性髓系白血病（AML）可能需要几年时间，这为CAR-T治疗AML提供了积极的前景。
聚焦CAR-T
Tasian预计，根据临床试验的进展，细胞免疫疗法可以被批准用于某些AML患者。
CAR-T在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中的成功应用以及CD19作为通用抗原靶标的发现给我们带来了启发。不过，这些疗法应用于AML领域可能会落后5年或更多。
事实证明，由于缺乏真正的通用靶标抗原，对AML来说，转化CAR-T比其他血癌更困难。临床测试中的抗原靶点也在其他组织上表达，因此，造成了与脱靶治疗相关的毒性挑战。
年轻AML患者中的潜在生物、遗传和免疫多样性意味着可能需要多种免疫治疗方法，包括联合疗法来改善复发或难治性疾病患者的治疗。
免疫疗法对化疗难治性AML患者的长期持久性尚不清楚。虽然CAR-T正在成为一些B细胞恶性肿瘤的造血干细胞移植的替代发展方向，但对于AML来说，仍未走到那一步。
然而，有少数CAR结构已经处于AML的1期或进入2期临床试验。
Tasian表示，如果能够了解这些靶点是否对AML中的CAR-T细胞起作用，或包括自然杀伤细胞或CAR-NK细胞在内的替代细胞疗法起作用，那么CAR-T商业化机会可能在未来2~3年内出现。就目前的一切都集中于学术界，但还是希望会有商业化的机会，无论是自体细胞还是潜在的异基因或通用型的方法。
AML的“临床信天翁”
对复发或难治性AML进行免疫治疗是必要的，因为化疗对高达三分之一的患者无效。那些在初始治疗一年内复发的患者不太可能从进一步强化或挽救性化疗中获益。
Tasian在演讲中说道："这是我们的‘临床信天翁’，也是我们在实验室以及早期临床试验中大量工作的重点所在。”
“尽管我们做出了最好的抢救努力，但其中许多患者仍然死亡。"这激励了我们这些在实验室和早期临床试验领域的人们，去开发具有克服化疗耐药性的替代作用机制的不同疗法。”
儿童AML是儿童中第二常见的白血病，然而对于晚期、化疗耐药疾病的年轻患者来说，有效的、商业化的CAR-T细胞疗法可能需要更长时间。
出于安全考虑，首次人体试验要求年龄较大的青少年和年轻成人患者首先入组，而这个年龄段的转诊速度在儿科医院一直很慢，这仍将是新的儿科细胞治疗1期试验的一个可能障碍。
潜在靶标
尽管在年轻患者中存在整体挑战且进展较慢，但理论上已经确定了数十种抗原靶标，其中几种正在AML临床试验中进行评估。
最先进的临床检测项目是针对CD33和CD123——这两种抗原在大多数儿童AML病例中表达。
目前正在开发的治疗复发性或难治性AML成人患者的单克隆抗体疗法。
费城儿童医院是一项NIH主导的临床试验(NCT03971799)的主要试验中心，该试验在既往接受过至少2线治疗的年轻复发或难治性AML患者中评估了一种新型靶向CD33的CAR-T疗法。
表达“高水平”CD33的AML患者是风险最高的患者之一，并且与较差的无病生存和总生存结果相关。
这项多中心1期研究大约在2年前启动，旨在确定试验性治疗的安全性和耐受性，目的是找到推荐的2期剂量并确定潜在的早期疗效信号。对治疗有反应的患者的总体目标是作为巩固HSCT的桥接。入组要求患者有确定的移植供体。
CD123可能富集在白血病起始细胞上，并被认为与疾病复发相关。CD123是另一个潜在的AML靶点，并在儿童AML中广泛表达。尽管各年龄组之间存在生物学差异，但该抗原在AML患者中非常普遍，无论年龄大小，80%或更多的患者都有表达。
临床前数据和最近的临床数据均证明了CD123靶向免疫疗法具有强大的抗AML活性，包括双特异性抗体、抗体药物偶联物和CAR-T细胞。
CATCHAML试验（NCT04318678）正在招募年轻患者，以评估自体CD123 CAR-T的安全性和耐受性。这项1期研究正在圣裘德儿童研究医院进行，包括既往接受过至少2线标准治疗后复发的患者。
费城儿童医院和宾夕法尼亚大学正在进行另一项针对年轻AML患者的CD123 CAR-T的1期试验（NCT04678336）。这种新型的CAR结构是基于Tasian及其同事之前的研究，该研究证明了使用基于mRNA的CD123 CAR T细胞的安全性和可行性。Tasian表示，以前的CAR-T迭代并没有证明其在成人患者中的杀癌能力是有效的，但建立了足够的安全性特征，允许使用基于慢病毒的产品进行测试。
“利刃出鞘”
如果CAR-T能够用于化疗难治性AML患者被批准将非常了不起，任何有效的疗法，特别是对早期复发的病人，与强化但无效的挽救性化疗相比都是有更大获益的。
即使CAR-T不能达到其他B细胞恶性肿瘤患者的高水平完全缓解，它也可能成为造血干细胞移植的桥接方式，目的是实现更持久的缓解。
鉴于儿童AML的异质性，可能需要多种方式来显著提高治愈率。尽管B-ALL模式已经极大地鼓舞人心，但我们已经了解到，成功开发AML的CAR-T细胞免疫疗法将会是一个完全不同的“利刃”。
参考文献： Tasian SK. Traveling along the bench-to-bedside road of AML CAR T-cell immunotherapy. Presented at: Personalizing Pediatric Cancer Care Summit; March 10-11, 2022; Philadelphia. | 
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